Recentemente il concetto di descalation della chirurgia ascellare a seguito della biopsia e linfonodo sentinella (SLNB) è stato oggetto di ampio dibattito. La fattibilità della descalation della dissezione dei linfonodi ascellari (ALND) è già dimostrato in pazienti con stadiazione cN0 prechirurgica, a seguito del rinvenimento di 1-2 linfonodi macrometastatici. Nello studio ACOSOG Z0011 (seppure con i suoi limiti dovuti agli alti attrition rate e alla chiusura anticipata dello studio)1 e lo studio SINODAR ONE2 si dimostravano sopravvivenze comparabili tra ALND e SLNB-only (OS 98.9% vs 98,8%; p=0,9) e tassi di recidiva statisticamente non significativa (6.9% vs 3.3%; p=0.44).
Pazienti con micrometastasi in 1-2 linfonodi a seguito di una chirurgia upfront hanno dimostrato allo stesso modo una sopravvivenza libera da malattia sovrapponibile tra approccio ALND e SLNB-only in 3 studi diversi sull’argomento.
Ben diverso, però, è il concetto di descalation della chirurgia ascellare in pazienti con una o più micrometastasi linfonodali (ypNmi) a seguito di una terapia neoadiuvante (NAT). Infatti, la probabilità di rilevare un linfonodo sentinella positivo dopo NAT è ben più alto, in parte perché sono neoplasie in partenza più aggressive biologicamente o clinicamente3. Inoltre, il riscontro di un ypNmi dopo NAT prediceva la presenza di linfonodi patologici nel 24–59% dei pazienti, dopo ALND3,4. Tale risultato aumentava a 60-64% in caso di macrometastasi3. Da queste evidenze, formalmente uno svuotamento ascellare sarebbe da considerare in prima intenzione. Infatti, una risposta eterogenea con un residuo di malattia linfonodale oltre il SLNB non possono escludersi a priori. Nonostante ciò, in pratica clinica non vi è accordo, considerando alcune evidenze da studi di real world e il consensus del St. Gallen 2021 che ha riportato il 60% dei panelist favorevole ad omettere l’ALND.
In questo studio, retrospettivo e multicentrico, Montagna et al. hanno individuato 1585 donne affette da neoplasia mammaria (cT0-T4 cN0-N3) includendo le tre principali biologie (luminal A/B, triplo negativo, Her2-positive), dal 2013 al 2023. Oltre alle micrometastasi erano permessi focolai isolati di cellule tumorali (ITC) se associati a micrometastasi ma non come unico reperto. Le pazienti con carcinoma infiammatorio e NAT a base di ormonoterapia, erano escluse dallo studio. Il requisito principale per gli stadi clinici cN+ alla diagnosi era la completa negativizzazione clinica e radiologica post-NAT. Lo studio ha utilizzato il Propensity Score Match per una pseudo-stratificazione dei principali fattori (età, razza, stadio clinico, biologia tumorale, tipo di intervento, piano di radioterapia) e l’utilizzo di Sensitivity Analysis per convalidare il modello, rivelandosi peraltro molto robusto.
Delle 1585 pazienti, 804 donne (50.7%) sono state sottoposte ad ALND mentre 781 (49.3%) a SLNB-only e l’età mediana era di 48 anni; 925 (58.4%) pazienti avevano una malattia cT2 e 1054 (66.5%) erano clinicamente positive per malattia linfonodale. La netta maggioranza (79.9%) aveva ricevuto una irradiazione ascellare adiuvante. Per quanto riguarda i sottotipi tumorali, 808 (51%) erano luminali, 493 (31.1%) HER2-positive e 284 (17.9%) erano triplo negative (TN).
Nel braccio ALND circa il 30.5% dei pazienti aveva una o più micrometastasi; in particolare, circa il 15% delle pazienti un ulteriore linfonodo, il 7% due linfonodi, il 2% tre linfonodi e il 5% più di ulteriori quattro linfonodi. Inoltre, avere un numero crescente di micrometastasi residue nei SLNB (da 1 a 3) si correla positivamente con numero crescente di linfonodi al ALND (coeff Pearson 0,16; p<0.0001). Insolitamente, la probabilità di ulteriori linfonodi era più alta, dopo stratificazione con propensity score, nei luminali (38.4%) rispetto alla media del braccio ALND (30.5%), ma soprattutto rispetto ai sottogruppi TN (21.7%) ed HER2-positivi (22.8%).
Una delle limitazioni dello studio è stata che, dopo un follow up mediano di 3.1 anni, sono state riscontrate solo 7 recidive ascellari isolate. La scarsa numerosità ha costretto gli sperimentatori a prendere in considerazione qualsiasi recidiva ascellare (recidive isolate + ascellari combinate con recidive locali e a distanza entro 30 giorni). L’endpoint “qualsiasi recidiva ascellare”, tuttavia, è un endpoint surrogato limitato della sopravvivenza. Considerando le recidive combinate locali e a distanza precoci (entro 30 giorni dalla chirurgia) evidenziamo il rischio di base clinico e dell’istotipo piuttosto che quello legato alla scelta della descalation. Ci deve sorprendere poco quindi che, entro 30 giorni, le recidive invasive e a distanza evidenziate in questo studio erano sovrapponibili tra il braccio ALND e SLNB-only.
Considerato ciò, il tasso di qualsiasi recidiva ascellare a 3 anni è stato del 2%, mentre la recidiva invasiva (locoregionale o a distanza) era del 14% nella ITT population. In particolare, il tasso di qualsiasi recidiva ascellare era comparabile tra SNLB-only e ALND, dopo stratificazione per tipo di intervento ascellare (p=0,98). Invece il tasso di recidiva per i tripli negativi era significativamente più alto della media (5.4% vs 2.0%; p<0.0001) e il tasso di recidiva dopo SLNB-only per il solo sottotipo TN era più che triplicato rispetto alla ALND (8.7% vs 2.4%; p=0,018).
Le analisi a 5 anni ci mostrano che il tasso di qualsiasi recidiva ascellare è stato del 2.7% e la recidiva invasiva del 21%. Dobbiamo però precisare che alla luce del follow up mediano di 3 anni questo endpoint risulti instabile e pertanto da considerare solo esploratorio.
Importanti analisi confirmatorie, infine, ci vengono fornite anche dalle analisi multivariate. Predittori di qualsiasi recidiva ascellare erano età, il T3/4, la biologia tripla negativa e l’assenza di RT ascellare. Mentre predittori di recidiva a distanza erano il T2/3/4, la biologia tripla negativa e la mancata RT ascellare. L’analisi multivariata, inoltre, suggerisce che lo stadio iniziale (pre-NAT) con positività linfonodale non ha alcun ruolo nel predire qualsiasi recidiva ascellare.
Lo studio ci fornisce l’ importante considerazione che la de-escalation dello svuotamento ascellare può essere presa in considerazione nelle pazienti luminali ed HER2-positive, se sottoposte ad una adeguata radioterapia adiuvante ed eventuali trattamenti sistemici adiuvanti (ormonoterapia, terapie anti-HER2). I risultati invece sono a favore della ALND nei sottotipi TN.
All’analisi multivariata la SLNB-only era associata ad un aumento di circa 3.8 volte del rischio di una qualsiasi recidiva ascellare, mentre la non irradiazione ascellare ad un aumento di 2.6 volte. Nonostante ciò, va sottolineato che l’aumento assoluto del rischio tra ALND e non-ALND nel sottotipo TN era solo del 6.3%. Da notare che il vantaggio della ALND è stato confermato anche nel sottogruppo di TN senza risposta completa a seguito di terapia adiuvante con Capecitabina. Sarà da rivalutare questo dato in studi prospettici futuri alla luce anche di nuovi farmaci come Parp inibitori (Olympia trial) e degli Antibody drug conjugates in corso di studio (TROPION-03, MK2870-012, ecc).
Punto di forza dello studio è l’effettuazione di un propensity score match che rende più solidi i risultati a fronte dei possibili bias, senza però poter eguagliare un trial clinico randomizzato.
Lo studio microNAC ha il pregio di essere il primo trial, seppure retrospettivo, a dare importanti informazioni sulle probabilità effettive di evidenza di ulteriori linfonodi positivi lungo le stazioni ascellari e ci fornisce interessanti informazioni sui tassi di recidiva.
Possibili Limitazioni di tale studio sono:
1) Nel periodo di arruolamento la pratica clinica sulle terapie neoadiuvanti è cambiato. Tenendo presente che l’istologia TNBC era circa il 18%, solo il 7% ha fatto uno schema a base di pembrolizumab; quindi, meno della metà aveva effettuato lo standard attuale. Le HER2-positivi avevano effettuato in meno della metà (45.8%) il doppio blocco anti-HER2 in NAT, con o senza antraciclina.
2) Scarsità di dati sulle terapie adiuvanti innovative per le pazienti luminali e TNBC (Abemacilib e Olaparib e nessuna informazione su Ribociclib) ed eventuale utilizzo di test genomico Oncotype.
3) La presenza di bias di selezione, essendo uno studio retrospettivo. l’utilizzo del Propensity score ha mitigato queste differenze attraverso un matching dei pazienti.
4) La mancanza di dati consistenti sulle percentuali di linfedema e sulla qualità di vita, dati essenziali per calcolare un bilancio rischi/benefici.
5) La mancanza di recidive ascellari isolate (n=7) a favore degli endpoints “qualsiasi recidiva ascellare” e “recidive invasive” non ha permesso di avere un dato pulito, in quanto vengono considerate anche recidive locali e a distanza non direttamente legati al rischio di una descalation ascellare, almeno nel caso delle recidive precoci (entro 30 giorni).
Saranno essenziali futuri studi prospettici, randomizzati e multicentrici, basati su una singola istologia di riferimento (luminali, triplo negativi, HER2+).