AiomNews N. 1028, 2 Dicembre 2025

Oggi in Oncologia

Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer

Background: Trastuzumab deruxtecan has shown efficacy in patients with previously treated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced or metastatic breast cancer. The efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with no previous therapy for HER2-positive advanced or metastatic breast cancer are unclear.
Methods: We conducted a phase 3 trial involving patients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer and no previous chemotherapy or HER2-directed therapy for metastatic disease … (leggi tutto)

L’analisi ad interim dello studio DESTINY-Breast09, pubblicata sul NEJM, rappresenta un potenziale cambio di paradigma nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario HER2-positivo avanzato o metastatico, dimostrando la superiorità di trastuzumab deruxtecan (T-DXd), anticorpo farmaco-coniugato, associato a pertuzumab rispetto allo standard di cura THP (taxano, trastuzumab e pertuzumab).
Il razionale dello studio si fonda sull’evidenza dell’efficacia del T-DXd nelle linee successive, quali DESTINY-Breast02 e DESTINY-Breast03, e sull’ipotesi che il loro utilizzo in prima linea, potenziato dal doppio blocco HER2 con pertuzumab, potesse migliorare ulteriormente gli outcome. Questo approccio è particolarmente rilevante considerando che il 25-30% delle pazienti non arrivano a ricevere una terapia di seconda linea.
DESTINY-Breast09 è uno studio internazionale di fase 3, randomizzato, che confronta tre differenti schemi di trattamento in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato o metastatico candidate ad una terapia di prima linea: T-DXd + pertuzumab versus T-DXd + placebo versus THP. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione di malattia, mentre gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva, la durata della risposta e la tollerabilità.
Sono state arruolate 1.157 pazienti tra aprile 2021 e ottobre 2023. L’analisi ad interim pubblicata sul NEJM riporta i dati del confronto tra T-DXd + pertuzumab (383 pazienti) e THP (387 pazienti), mentre i dati del terzo braccio T-DXd con placebo rimangono in cieco fino all’analisi finale. Le caratteristiche demografiche erano bilanciate, con età mediana di 54 anni, 51,9% con malattia di nuova diagnosi, 54,0% con recettori ormonali positivi e 30,8% con mutazioni PIK3CA. Il 43,5% aveva ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante precedente.
Alla data di cut-off (26 febbraio 2025), con follow-up mediano di 29,2 mesi e una maturità dei dati del 37,7% per la sopravvivenza libera da progressione, la progression free survival mediana è risultata di 40,7 mesi con T-DXd + pertuzumab versus 26,9 mesi con THP (HR 0,56; IC 95% 0,44-0,71; p<0,00001). La sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è stata del 70,1% versus 52,1%, indicando un beneficio clinicamente rilevante. Il beneficio si è mantenuto consistente nei sottogruppi analizzati, indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali, dalla presenza di mutazioni PIK3CA e dall’esposizione precedente a terapie anti-HER2. Anche nelle pazienti con metastasi cerebrali al baseline si è osservato un effettivo beneficio, sebbene il numero di queste pazienti fosse limitato.
Lo studio ha riportato l’85,1% di risposte obiettive per le pazienti trattate con T-DXd + pertuzumab versus 78,6% per il THP, con risposte complete nel 15,1% versus 8,5%.
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto dei singoli farmaci, senza nuove tossicità. Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 63,5% dei pazienti trattati con T-DXd +pertuzumab versus 62,3% di quelli trattati con THP. Gli eventi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia, ipokaliemia e anemia nel braccio sperimentale, e neutropenia, leucopenia e diarrea nel braccio di controllo.
È importante sottolineare che le polmoniti interstiziali (ILI) correlate al farmaco si sono verificate nel 12,1% delle pazienti trattate con T-DXd + pertuzumab (grado 1-2 in 44 pazienti, grado 5 in 2 pazienti) versus 1,0% nel braccio con THP (tutti di grado 1-2). La disfunzione ventricolare sinistra è stata riportata rispettivamente nell’11,0% versus 7,1%.
Pertanto i dati di questo studio supportano l’impiego di T-DXd associato a pertuzumab come potenziale nuovo standard di prima linea, con riduzione del 44% del rischio di progressione o morte rispetto a THP.
Alcuni aspetti critici però meritano attenzione. Il disegno dello studio presenta una parziale apertura della randomizzazione (open-label per il braccio THP), che potrebbe aver introdotto bias nelle valutazioni, sebbene l’endpoint primario fosse valutato in cieco. Inoltre, anche la discrepanza tra sopravvivenza libera da progressione valutata centralmente (26,9 mesi) e dagli investigatori (20,7 mesi) nel braccio THP sollevano questioni metodologiche. Infine la ridotta rappresentatività della popolazione afroamericana, l’esclusione di pazienti con metastasi cerebrali clinicamente attive, la relativa maturità dei dati (37,7%), l’assenza del dato di sopravvivenza globale e la non maturità dei dati relativi al braccio con monoterapia con T-DXd rappresentano dei limiti da tenere in considerazione. Infine la tollerabilità del T-DXd appare nettamente più impegnativa rispetto al braccio standard e questo può essere un dato limitante la qualità di vita delle pazienti.
In conclusione, lo studio DESTINY-Breast09 stabilisce T-DXd + pertuzumab come potenziale nuovo standard di prima linea per il carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, dimostrando beneficio clinicamente significativo rispetto a THP. Tuttavia, rimangono da chiarire il ruolo della monoterapia con T-DXd, i dati di sopravvivenza globale, l’efficacia intracranica specifica, e l’integrazione ottimale con eventuali terapie endocrine e inibitori di CDK4/6 nei pazienti con recettori ormonali positivi. Infine, la gestione delle ILI rappresenta una sfida cruciale per l’implementazione sicura di questo regime nella pratica clinica.

Hormonal Contraceptive Formulations and Breast Cancer Risk in Adolescents and Premenopausal Women

Importance: Hormonal contraceptives are widely used but how breast cancer risk differs by hormonal content remains unclear
Objective: To estimate the difference in breast cancer risk associated with different hormonal contraceptive formulations… (leggi tutto)

Negli ultimi decenni l’incidenza del cancro al seno è aumentata a livello globale, soprattutto tra le donne in età premenopausale. Poiché i contraccettivi ormonali sono oggi tra i farmaci più usati al mondo, comprenderne l’impatto sul rischio di tumore al seno è sempre stato un tema di grande rilevanza per la salute pubblica. È noto che gli estrogeni possono stimolare la proliferazione delle cellule mammarie e favorire, in alcuni casi, processi di cancerogenesi. Il ruolo del progesterone e dei progestinici sintetici, invece, è ad oggi maggiormente controverso.
In questo contesto si colloca l’ampio studio di coorte, di recente pubblicato su Jama Oncology, che include tutte le donne e ragazze svedesi tra i 13 e i 49 anni che, al 1° gennaio 2006, non avevano precedenti di tumori ginecologici o trattamenti per infertilità. L’obiettivo dello studio era proprio quello di chiarire la differente associazione fra il tipo di ormone, la formulazione del contraccettivo ed il rischio di cancro al seno.
La strategia statistica si basa su un approccio specifico che permette di seguire nel tempo sia l’evoluzione dell’esposizione ai contraccettivi ormonali sia i cambiamenti nelle caratteristiche delle partecipanti. Gli autori hanno inoltre fatto una distinzione tra utilizzatrici “attuali” e utilizzatrici “attuali o recenti”, prolungando la finestra di esposizione oltre l’ultima prescrizione fino a uno o cinque anni. Questa decisione riflette l’idea che gli ormoni non perdano immediatamente la loro influenza biologica e che esista un periodo di latenza in cui l’effetto può persistere. Un altro elemento innovativo riguarda l’analisi della dose. Invece di limitarsi a confrontare le formulazioni, lo studio calcola la quantità totale di progestinico assorbito in un anno e misura il rischio per ogni milligrammo aggiuntivo. È un modo per capire se l’associazione dipenda dal tipo di molecola o anche dal livello di esposizione sistemica, un aspetto biologicamente plausibile vista la diversità farmacologica dei progestinici.
In totale, lo studio ha seguito oltre due milioni di partecipanti per un periodo di tredici anni, fino al 2019, accumulando più di 21 milioni di anni-persona di osservazione. Durante il follow-up sono stati identificati 16.385 nuovi casi di cancro al seno, sia in situ che invasivi.
Dei soggetti inclusi, circa il 60% aveva usato contraccettivi ormonali almeno una volta. Il confronto tra utilizzatrici e non utilizzatrici ha mostrato che l’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale è associato a un aumento del rischio relativo di cancro al seno (HR 1.24), pari a un caso aggiuntivo ogni 7.700 donne all’anno. Si tratta quindi di un incremento modesto a livello individuale, ma che assume rilevanza se considerato sulla scala della popolazione.
Analizzando le diverse formulazioni, lo studio ha rilevato che sia i contraccettivi combinati (contenenti estrogeni e progestinici) sia quelli a solo progestinico aumentano il rischio, ma in misura diversa: i preparati a solo progestinico presentano un rischio più elevato (HR 1,21) rispetto a quelli combinati (HR 1,12). Questa differenza è risultata statisticamente significativa. Tuttavia, le donne che assumevano contraccettivi a solo progestinico tendevano a usarli per periodi più lunghi, un fattore che può contribuire ad amplificare il rischio osservato.
Lo studio ha poi evidenziato che il rischio non è uniforme tra tutti i tipi di progestinico. Le formulazioni contenenti desogestrel, sia da solo sia in combinazione con estrogeni, e gli impianti a base di etonogestrel, metabolita attivo del desogestrel, sono risultate associate a un rischio leggermente superiore. Nessun aumento statisticamente significativo è stato rilevato per le formulazioni con drospirenone, per l’anello vaginale con etonogestrel o per le iniezioni di medrossiprogesterone.
Nel complesso, il rischio di tumore tendeva ad aumentare con la durata dell’uso dei contraccettivi, anche se l’associazione non era perfettamente lineare. È stato inoltre osservato che il rischio diminuiva progressivamente dopo la sospensione dell’uso, confermando che si tratta di un effetto reversibile nel tempo. Le analisi aggiustate per altri fattori di rischio non hanno modificato sostanzialmente i risultati, a conferma della robustezza delle conclusioni.
Gli autori sottolineano che, pur considerando l’aumento del rischio come statisticamente significativo, il valore assoluto resta basso: la grande maggioranza delle donne che utilizzano contraccettivi ormonali non svilupperà un tumore al seno a causa di essi. Tuttavia, le differenze osservate tra i vari tipi di progestinico suggeriscono che il contenuto ormonale delle formulazioni debba essere considerato attentamente nella scelta del contraccettivo, soprattutto nelle donne con fattori di rischio personali o familiari per cancro al seno.
In sintesi, questo ampio studio svedese evidenzia che il rischio di cancro al seno associato ai contraccettivi ormonali varia in base al tipo di ormone, alla durata dell’uso e alla formulazione farmacologica. Sebbene l’aumento del rischio sia contenuto, i risultati forniscono indicazioni preziose per una prescrizione più consapevole e personalizzata dei contraccettivi, bilanciando i benefici contraccettivi con i potenziali rischi oncologici.

TITAN, a Multimodal Whole-Slide Vision-Language Model Designed for General-Purpose Slide Representation Learning in Histopathology

Dec 02, 2025 – A multimodal whole-slide foundation model for pathology, entitled Transformer-based pathology Image and Text Alignment Network (TITAN), produces powerful general-purpose slide representations for a large variety of downstream tasks even without task-specific fine-tuning. From cancer subtyping to molecular classification, TITAN consistently outperformed other state-of-the-art slide encoders … (leggi tutto)

Influence of Type and Location of Germline BRCA1/2 Pathogenic or Likely Pathogenic Variants on Characteristics and Outcomes of Breast Cancer in Young Women

Dec 01, 2025 – An international, multicentre, hospital-based, retrospective cohort study that included patients diagnosed with invasive breast cancer between January and December 2020, who were 40 years or younger and known to harbour germline pathogenic and likely pathogenic variant in BRCA1 and/or BRCA2 genes, identified young BRCA carriers affected by breast cancer who may have a better prognosis, as in case … (leggi tutto)

Adding Tucatinib to T-DM1 Improves PFS in Previously Treated HER2-positive Advanced Breast Cancer, Including Patients with Brain Metastases

Nov 28, 2025 – Data from primary analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III HER2CLIMB-02 study, conducted in patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer that had been previously treated with trastuzumab and a taxane, indicate that a combination of tucatinib and trastuzumab emtansine (T-DM1) resulted in a statistically significant reduction in the risk of disease progression or death and a progression-free survival (PFS) …. (leggi tutto)

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 24 – 27 November 2025

Nov 28, 2025 – At its monthly meeting, EMA’s safety committee (PRAC) carried out its broad range of responsibilities, which cover all aspects of the risk management of the use of medicines: assessment of safety signals, risk management plans, periodic safety update reports and post-authorisation safety studies …. (leggi tutto)

Nov 27, 2025 – On 19 November 2025, the US Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to sevabertinib (Hyrnuo, Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.), a kinase inhibitor, for adults with locally advanced or metastatic, non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumours have HER2 (ERBB2) …. (leggi tutto)

Nov 26, 2025 – On 13 November 2025, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product imlunestrant (Inluriyo), intended for the treatment of adults with locally advanced or metastatic breast cancer with an activating ESR1-mutation.
The applicant for this medicinal product is … (leggi tutto)

OncLive’s November Roundup of Key FDA Approvals in Oncology: 10 Decisions to Know

Dec 02, 2025 – Subcutaneous daratumumab offers early intervention for high-risk smoldering multiple myeloma, delaying disease progression with a favorable safety profile.
Generic dasatinib tablets enhance accessibility for CML and ALL patients, maintaining therapeutic equivalence to the reference drug.
Ziftomenib provides a targeted, once-daily therapy for NPM1-mutated AML, addressing a population with limited options and poor outcomes ... (leggi tutto)

FDA Approves IsoPSA Blood-Based Prostate Cancer Test as Diagnostic Aid for High-Risk Disease

Dec 01, 2025 – IsoPSA is a novel blood-based test approved for diagnosing high-grade prostate cancer in men over 50 with elevated PSA levels.
The test evaluates structural variants of the PSA protein, improving risk assessment and reducing unnecessary prostate biopsies.
Clinical studies showed IsoPSA has high sensitivity (90.2%) and moderate specificity (45.5%) for high-grade prostate cancer ... (leggi tutto)

Nov 30, 2025 – Joaquim Bellmunt presents subgroup analyses and safety data from the IMvigor011 trial on adjuvant atezolizumab in MIBC patients with ctDNA positivity.
Ticiana Leal outlines key diagnostic considerations for Lambert-Eaton myasthenic syndrome in lung cancer, focusing on SCLC and NSCLC contexts. ... (leggi tutto)

Nov 29, 2025 – Durvalumab, combined with FLOT, significantly reduced disease progression risk in gastric/GEJ adenocarcinoma, as shown in the MATTERHORN trial.
Sonrotoclax demonstrated clinically meaningful responses in relapsed/refractory MCL, leading to FDA priority review.
Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab improved PFS in PD-L1+ advanced NSCLC, meeting the primary endpoint of the OptiTROP-Lung05 trial. ... (leggi tutto)

DESTINY-Endometrial01 Will Examine T-DXd Plus Rilvegostomig or Pembrolizumab in HER2+ pMMR Endometrial Cancer

Nov 26, 2025 – Following robust monotherapy efficacy reported in patients with endometrial cancer in the phase 2 DESTINY-PanTumor02 trial (NCT04482309), there has been an interest in combining fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd; Enhertu) with other agents to further improve outcomes for this patient population.1 Thus, the phase 3 DESTINY-Endometrial01/GOG-3098/ENGOT-EN2 study ... (leggi tutto)

FDA Approves Perioperative Durvalumab for Resectable Gastric/GEJ Adenocarcinoma

Nov 25, 2025 – Durvalumab plus FLOT showed a 29% reduction in disease progression risk compared to FLOT alone in resectable gastric and GEJ adenocarcinoma.
The MATTERHORN trial reported a higher pathological complete response rate with durvalumab (19.2%) versus FLOT alone (7.2%).
The safety profile of durvalumab plus FLOT was consistent with known profiles, with similar grade 3/4 adverse ... (leggi tutto)

Managing Residual Rectal Cancer After Neoadjuvant Therapy: Escalate or to Watch and Wait

Nov 26, 2025 – Rectal cancer response to neoadjuvant therapy is variable, from minimal response to complete locoregional tumor eradication.
Several clinical trials of locally advanced rectal cancer have shown improved rates of complete response with total neoadjuvant therapy (TNT) …. (leggi tutto)

Protecting More Than Research: Supporting Parental Leave in Academic Oncology

Nov 26, 2025 – Parental leave policies for early-career oncologists remain inconsistent and often lack clear guidance on eligibility and duration.
Transparent coverage plans, flexible productivity expectations, and institutional support are key to protecting clinicians during and after leave.
Expanding “protected time” to include family leave can help build a more equitable and sustainable academic oncology workforce. … (leggi tutto)

Strategic Actions for Earlier Recognition and Better Treatment of Rare and Ultra-Rare Cancers

Nov 26, 2025 – Physicians face difficulties with identifying rare cancers because their infrequent occurrence limits diagnostic familiarity and available investigative pathways.
Empowering doctors to validate and investigate persistent patient concerns—including in younger individuals—can help bridge the gap between patient intuition and diagnostic action … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

2 dicembre 2025 – Notifica dei provvedimenti – Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Medicinali
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1 dicembre 2025 – Antibiotici: “Se non sei un medico, non fare il medico”. Al via la Campagna promossa da AIFA in collaborazione con il Ministero della Salute
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28 novembre 2025 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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28 novembre 2025 – Bando AIFA 2025 per la ricerca indipendente sulla medicina di precisione e il contrasto all’antibiotico-resistenza: presentati oltre 100 progetti
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28 novembre 2025 – Ordine del giorno riunione Commissione Scientifica e Economica del Farmaco (CSE)
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28 novembre 2025 – “Procedura pay-back 5% – Anno 2025” – Determina AIFA n. 80/2025 del 24 novembre 2025
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28 novembre 2025 – Verso un modello fast-track per l’autorizzazione di studi clinici multinazionali nell’UE/SEE
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