AiomNews N. 1026, 18 Novembre 2025

Oggi in Oncologia

Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer

Background: HER2 gene mutations occur in 2 to 4% of patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC). Sevabertinib is an oral, reversible tyrosine kinase inhibitor that has shown anti-HER2 activity in preclinical models.
Methods: We conducted an open-label, multicenter, multicohort, phase 1-2 study to evaluate sevabertinib at a twice-daily dose of 20 mg in patients with locally advanced or metastatic HER2-mutant NSCLC … (leggi tutto)

Le mutazioni attivanti del gene HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) definiscono una sottopopolazione molecolare del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), con una prevalenza stimata tra il 2 e il 4%. Attualmente, il trattamento standard di prima linea per il NSCLC con mutazione di HER2 consiste nella chemioterapia a base di platino. Alla progressione di malattia, nonostante i progressi introdotti dagli anticorpi farmaco-coniugati (ADC, antibody–drug conjugate) come il trastuzumab deruxtecan, il panorama terapeutico di questa forma di NSCLC rimane limitato da tossicità significative e da risposte poco durature. In tale contesto si inserisce sevabertinib (BAY 2927088), un inibitore tirosino-chinasico orale, selettivo per i recettori HER2 e EFGR mutati, con minima inibizione di EGFR wild-type.
Lo studio SOHO-01 (NCT05099172), fase I-II multicentrico, ha valutato efficacia e sicurezza di sevabertinib in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di HER2. La dose ottimale nella fase dose-expansion è stata di 20 mg due volte al giorno. I pazienti arruolati nello studio sono stati suddivisi in tre coorti: Coorte D, pazienti precedentemente trattati, ma naïve a terapie anti-HER2 (n=81); Coorte E, pazienti pretrattati con ADC anti-HER2 (n=55); Coorte F, pazienti naïve (n=73). L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR); gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il profilo di sicurezza. Complessivamente, sono stati inclusi 209 pazienti, con età mediana di 60–65 anni, in prevalenza donne e non fumatori. La mutazione di HER2 più frequente è stata Y772_A775dupYVMA, presente nel 60–79% dei pazienti a seconda della coorte.
L’ORR è stato del 64% (IC95% 53–75) nella Coorte D, del 38% (IC95% 25–52) nella Coorte E e del 71% (IC95% 59–81) nella Coorte F. La durata mediana della risposta è risultata di 9,2 mesi (Coorte D), 8,5 mesi (Coorte E) e 11,0 mesi (Coorte F). La PFS mediana è stata di 8.3 mesi nella corte D, di 5.5 mesi nella Coorte E, mentre i dati per la Coorte F risultano ancora immaturi. Complessivamente, le risposte al trattamento si sono manifestate precocemente e si mantenute nel tempo, anche in pazienti sottoposti a riduzioni di dose. In particolare, tra i pazienti con metastasi cerebrali al basale, le ORR sono state rispettivamente del 61% (Coorte D), 27% (Coorte E) e 78% (Coorte F), suggerendo una potenziale attività intracranica.
Eventi avversi sono risultati frequenti ma gestibili, con tossicità di grado ≥ 3 osservate nel 31% dei pazienti. L’evento avverso più comune è stato la diarrea (84–91% di qualsiasi grado; 5–23% di grado ≥3), seguita da rash cutaneo (≈50%) e paronichia (≈25%). L’interruzione definitiva del trattamento per eventi avversi correlati si è resa necessaria solo nel 3% dei pazienti. Non sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare o polmonite da farmaco, complicanza rilevante altri agenti anti-HER2 come trastuzumab deruxtecan.
Nel panorama delle terapie anti-HER2, i risultati di sevabertinib appaiono particolarmente rilevanti. I precedenti inibitori pan-ERBB, come afatinib e dacomitinib, avevano mostrato tassi di risposta inferiori all’8%, mentre molecole più recenti come poziotinib e pyrotinib avevano migliorato l’efficacia (ORR 28–39% e 30%, rispettivamente), a fronte però di elevata tossicità. I nuovi TKI altamente selettivi per HER2 mutato, tra cui zongertinib e sevabertinib, hanno invece raggiunto tassi di risposta superiori al 60–70% con una migliore tollerabilità. Pertanto, sevabertinib si colloca come un’importante aggiunta al panorama terapeutico del NSCLC HER2-mutato. È attualmente in corso il trial clinico randomizzato di fase III SOHO-02 (NCT06452277) con sevabertinib vs chemioimmunoterapia come trattamento di prima linea nel NSCLC HER2-mutato localmente avanzato o metastatico.

Perioperative pembrolizumab, trastuzumab and FLOT in HER2-positive localized esophagogastric adenocarcinoma: a phase 2 trial

Perioperative treatment strategies for HER2-positive esophagogastric adenocarcinoma remain suboptimal. Here in the open-label, phase 2 IKF/AIO PHERFLOT trial, we evaluated the safety and efficacy of adding pembrolizumab and trastuzumab to FLOT chemotherapy in patients with localized HER2-positive esophagogastric adenocarcinoma … (leggi tutto)

Il trattamento perioperatorio con schema FLOT rappresenta attualmente lo standard nei pazienti affetti da adenocarcinoma esofagogastrico localmente avanzato. Come per il setting metastatico, si sta cercando di valutare l’efficacia dell’aggiunta di farmaci immunoterapici (studi MATTERHORN e DANTE) e terapie target anti-HER2 (studio PETRARCA) alla chemioterapia standard anche nel setting più precoce di malattia.
Lo studio di fase II PHERFLOT, multicentrico, condotto in 11 centri in Germania, a singolo braccio, in aperto, ha arruolato complessivamente 31 pazienti affetti da adenocarcinoma esofagogastrico resecabile, stadio ≥ cT2 e/o cN+, M0, HER2 positivi (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+), da marzo 2023 a maggio 2024. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio era affetta da una neoplasia ad istotipo intestinale, con stadio ≥ T3, con coinvolgimento linfonodale e con una positività HER2 3+ in IHC.
I pazienti arruolati ricevevano un trattamento preoperatorio secondo schema FLOT per 4 cicli, in associazione a pembrolizumab 200 mg e trastuzumab (dose iniziale 8 mg/kg, poi 6 mg/kg) ogni 21 giorni per 3 cicli. Nel postoperatorio i pazienti ricevevano il medesimo schema, seguito da 11 cicli di trastuzumab e pembrolizumab, per un totale di un anno di trattamento. Gli endpoint primari erano il tasso di pCR e la DFS a 2 anni; gli obiettivi secondari invece comprendevano tasso di resezioni R0, l’ORR, l’OS, il tasso di fattibilità (fattibilità, definita come la proporzione di pazienti che hanno completato il trattamento perioperatorio senza tossicità severa o interruzioni non legate a progressione di malattia) e la sicurezza. In questa interim analysis prepianificata, considerato il follow-up mediano di 14.8 mesi, sono stati riportati i dati di pCR e di tasso di resezione R0, fattibilità e sicurezza e analisi esploratorie relative a sottogruppi clinici.
Dei 31 pazienti arruolati, un paziente ha ritirato il consenso alla chirurgia durante la terapia neoadiuvante. Tutti i 30 pazienti sottoposti a chirurgia hanno ricevuto una resezione R0. Una pCR, definita come un TRG1a secondo Becker in assenza di metastasi linfonodali residue, è stata osservata nel 50% dei pazienti (48.4% nella popolazione ITT). Una regressione subtotale (TRG1b), parziale (TRG2) e minore (TRG3) è stata osservata nel 20%, 10% e 20% dei pazienti, rispettivamente.
Il profilo di tossicità di PHERFLOT è risultato quello atteso, con la maggior parte degli AEs attribuiti alla chemioterapia: neutropenia (25.8%), nausea (6.5%) e neutropenia febbrile (3.2%) sono stati registrati con un tasso inferiore rispetto a quello riportato nel FLOT4. Al contrario, è stato riportato un aumento della diarrea (38.7%), potenzialmente attribuibile a tutti i farmaci somministrati. Sono inoltre stati registrati due SAEs fatali, ma nessuno relato al trattamento, e un paziente è deceduto al di fuori del periodo di monitoraggio dei SAEs, ma anche questo l’evento non è stato attribuito al trattamento, ma alla patologia sottostante. Anche il tasso di complicanze postoperatorie e di necessità di reintervento è risultato maggiore rispetto al FLOT4, seppur in assenza di prolungamento dei tempi di degenza e in assenza di segni di incrementata mortalità postoperatoria precoce. Per quanto riguarda le analisi esploratorie, maggiori tassi di pCR (63.6% e 40.0%) si sono evidenziati nei pazienti con PD-L1 CPS ≥ 10 e CPS 1-9, rispettivamente, a fronte comunque di un tasso di pCR del 33.3% (con uno su due casi con dMMR) e di un tasso di regressione subtotale del 50% (tutti i casi pMMR) anche nei pazienti PD-L1 negativi. Analogamente, le neoplasie HER2 IHC 3+ hanno dimostrato un maggior tasso di pCR (52.0%) rispetto a quelle IHC 2+/ISH+ (33.3%). Inoltre, tutti i tre pazienti risultati dMMR hanno raggiunto la pCR.
Con i limiti di un breve follow-up, in assenza di dati sulla DFS che impediscono conclusioni sull’efficacia a lungo termine, dell’assenza di braccio di controllo, in studio condotto in un singolo paese, e della dimensione campionaria, questi risultati preliminari dello studio PHERFLOT appaiono clinicamente rilevanti, in un contesto molto attivo di ricerca in cui si sta valutando l’integrazione di immunoterapia e anti-HER2 in setting perioperatori. L’aggiunta di trastuzumab e pembrolizumab al trattamento perioperatorio standard con FLOT dimostra un incremento dei tassi di pCR (50% dei pazienti operati), rispetto ad altri studi (FLOT4 15%, MATTERHORN 19%, DANTE 23%, PETRARCA 35%). Tuttavia, resta da verificare se tale beneficio in termini di risposta patologica si tradurrà in un vantaggio di DFS o OS, considerando anche la maggiore morbidità postoperatoria e la tossicità complessiva del regime. Pertanto, il PHERFLOT è uno studio promettente ma preliminare, che richiede conferma con endpoint clinici maturi.

Overall survival with abemaciclib in early breast cancer

Background: Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) significantly improved invasive disease-free survival (IDFS) in patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor 2 (HER2)-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). The impact on overall survival (OS) remained unknown.
Patients and methods: In the phase III monarchE trial (NCT03155997), patients received ET for at least 5 years with or without abemaciclib for 2 years … (leggi tutto)

Lo studio MonarchE ha valutato l’aggiunta di abemaciclib, inibitore selettivo di CDK4/6, alla terapia endocrina adiuvante (ET) in pazienti con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo in stadio precoce, con coinvolgimento linfonodale e ad alto rischio di recidiva per grading elevato o dimensione tumorale superiore a 5 cm.
I dati precedenti avevano già dimostrato un vantaggio significativo in sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) e sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS), evidenziando un beneficio precoce e duraturo dell’aggiunta di abemaciclib alla ET.
L’analisi presentata all’ESMO 2025 e pubblicata su Annals of Oncology riporta ora i dati di sopravvivenza globale (OS), endpoint secondario chiave dello studio.
In questo studio di fase III, multicentrico e in aperto, 5637 pazienti sono state randomizzate (1:1) a ricevere ET per almeno 5 anni, con o senza abemaciclib per 2 anni. Ad un follow-up mediano di 6.3 anni, l’aggiunta di abemaciclib ha determinato una riduzione del rischio di morte del 15,8% rispetto alla sola ET (HR 0.84; 95% CI 0.72–0.98; p = 0.027), corrispondente a una differenza assoluta di 1.8% nella sopravvivenza a 7 anni (86.8% vs 85.0%). Il beneficio si è confermato nei principali sottogruppi analizzati e si è accompagnato a un vantaggio duraturo in IDFS e DRFS, con differenze assolute a 7 anni rispettivamente del 6.5% e del 5.1%.
Nella popolazione a più alto rischio clinico-patologico, l’aggiunta di abemaciclib ha ridotto il rischio di morte del 16.5% rispetto alla sola ET (HR 0.835; 95% CI 0.713–0.977; p = 0.0239), con differenze assolute a 7 anni di 6.9% in IDFS e 5.5% in DRFS.
Il beneficio si è mantenuto coerente nei diversi sottogruppi, inclusa la stratificazione per Ki-67, e la maggior parte dei decessi è risultata correlata a recidiva di malattia.
Nonostante una maggiore esposizione a inibitori di CDK4/6 nel braccio ET dopo la recidiva, il vantaggio in OS si è mantenuto, suggerendo un effetto precoce e duraturo del trattamento adiuvante con abemaciclib, coerente con un possibile “carry-over effect”.
Non sono emerse variazioni nei tassi di interruzione del trattamento, di riduzione della dose o di tossicità rispetto alle analisi precedenti.
I dati aggiornati del MonarchE rappresentano un passaggio rilevante nella terapia adiuvante del carcinoma mammario HR+/HER2- ad alto rischio, documentando per la prima volta un beneficio statisticamente significativo in sopravvivenza globale con un inibitore di CDK4/6 in questo setting.
Questi risultati consolidano il ruolo di abemaciclib in combinazione con terapia endocrina come standard di cura adiuvante, rafforzando la rilevanza clinica di questo approccio terapeutico. Tuttavia, il vantaggio assoluto in OS rimane contenuto e richiede un follow-up più prolungato per valutarne la persistenza e l’impatto a lungo termine. In prospettiva, sarà importante ottimizzare la gestione clinica e la definizione dei profili di rischio, per massimizzare il beneficio, garantire un uso appropriato degli inibitori di CDK4/6 nel setting adiuvante e delineare le opzioni di trattamento di prima linea nelle pazienti con recidiva dopo terapia adiuvante con CDK4/6 inibitore.

NEPA Plus Dexamethasone Provide Superior Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Prevention Compared with SoC Antiemetic Prophylaxis

Nov 18, 2025 – A randomised, open-label, multicentre, multinational, phase IV MyRisk study is the first to prospectively integrate pre-treatment risk factors to guide patient selection in the moderately emetogenic chemotherapy setting, enabling a personalised approach to supportive care while evaluating the antiemetic efficacy of different regimens. The study met … (leggi tutto)

No EFS Benefit From Adding Atezolizumab To 1-Year BCG Therapy In BCG-Naive Patients With High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer

Nov 17, 2025 – In an international, randomised, open-label, phase III ALBAN (GETUG-AFU 37) study, adding intravenous atezolizumab to Bacillus Calmette-Guérin (BCG, induction plus maintenance) did not improve event-free survival (EFS) versus BCG alone (induction plus maintenance) in patients with BCG-naive high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC)… (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 10-13 November 2025

Nov 14, 2025 – Ten new medicines recommended for approval
EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended ten medicines for approval at its November 2025 meeting.
The committee recommended granting a marketing authorisation for Dawnzera (donidalorsen), for the routine prevention of recurrent … (leggi tutto)

Sevabertinib Shows Antitumour Activity in Patients with Locally Advanced or Metastatic HER2-mutated NSCLC

Nov 14, 2025 – In an open-label, multicentre, multicohort, phase I/II SOHO-01 study, sevabertinib showed antitumour activity in patients with HER2-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) who had not received and in those who had received previous treatment, including treatment with HER2-directed antibody-drug conjugates (ADCs). The percentages of patients with a response were similar across subgroups, regardless of previous treatment and brain metastases at baseline. … (leggi tutto)

FDA Approves Daratumumab and Hyaluronidase-fihj for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma

Nov 13, 2025 – On 6 November 2025, the US Food and Drug Administration (FDA) approved daratumumab and hyaluronidase-fihj (Darzalex Faspro, Janssen Biotech, Inc.) for adults with high-risk smoldering multiple myeloma (SMM).
Efficacy of daratumumab and hyaluronidase-fihj as monotherapy versus active monitoring was evaluated in AQUILA (NCT03301220), an open-label, randomised study, conducted in 390 patients with high-risk SMM. Patients randomised to … (leggi tutto)

Nov 12, 2025 – On 16 October 2025, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product lisocabtagene maraleucel (Breyanzi).
The marketing authorisation holder for this medicinal product is … (leggi tutto)

Nov 18, 2025 – DPTX3186 targets the Wnt/β-catenin pathway, modulating β-catenin’s oncogenic function to treat gastric cancer.
The therapy received fast track and orphan drug designations, with a phase 1a/2a trial underway.
Preclinical studies showed significant disruption of β-catenin nuclear condensate formation and robust cytotoxic activity in gastric cancer models. ... (leggi tutto)

Nov 18, 2025 – ZEN-3694, a BET bromodomain inhibitor, targets NUT carcinoma by disrupting NUTM1 gene fusion, showing promising clinical efficacy and safety.
The FDA granted orphan drug designation to ZEN-3694, highlighting the unmet need for NUT carcinoma treatments and potential to improve patient outcomes.
Two clinical trials are assessing ZEN-3694’s effectiveness with cisplatin, etoposide, and abemaciclib, focusing on dose determination and antitumor activity. ... (leggi tutto)

Gedatolisib NDA for HR+ PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer Has Been Submitted to the FDA

Nov 18, 2025 – Gedatolisib, combined with fulvestrant and palbociclib, significantly reduced disease progression risk in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer.
The VIKTORIA-1 trial showed a median progression-free survival of 9.3 months with the triplet regimen versus 2.0 months with fulvestrant alone.
Gedatolisib’s safety profile was favorable, with no new safety signals, and it has received breakthrough therapy and fast track designations ... (leggi tutto)

Nov 15, 2025 – Ziftomenib approved for NPM1+ relapsed/refractory AML, showing a 21.4% CR/CRh rate and manageable safety profile.
177Lu-edotreotide NDA accepted for GEP-NETs, with significant PFS and ORR improvements over everolimus.
OncoMate MSI Dx approved for pembrolizumab/lenvatinib in MSS endometrial cancer, confirming survival benefits ... (leggi tutto)

Nov 14, 2025 – FOG-001 targets the β-catenin:T-cell factor interaction, crucial in desmoid tumor pathogenesis, and has received FDA fast track designation.
Phase 1/2 trial results showed a 100% disease control rate and 80% overall response rate in desmoid tumor patients.
The trial reported manageable safety, with common adverse effects including fatigue and alopecia, but no treatment discontinuations…... (leggi tutto)

FDA Approves New Pertuzumab Biosimilar for Select HER2+ Breast Cancer Subtypes

Nov 13, 2025 – The FDA has approved pertuzumab-dpzb (Poherdy) as an interchangeable biosimilar to the reference drug pertuzumab (Perjeta) across several indications in HER2-positive breast cancer.¹
Of note, this regulatory decision marks the first approval of a biosimilar for pertuzumab.
Pertuzumab-dpzb is approved for the following indications:….. (leggi tutto)

Nov 13, 2025 – The FDA accepted the NDA for 177Lu-edotreotide, targeting GEP-NETs, with a PDUFA date set for August 28, 2026.
Phase 3 COMPETE trial showed 177Lu-edotreotide improved median PFS to 23.9 months versus 14.1 months with everolimus.
177Lu-edotreotide demonstrated a higher ORR and favorable safety profile, meeting primary and key secondary endpoints….. (leggi tutto)

Nov 12, 2025 – Tinostamustine, a first-in-class agent, combines bifunctional alkylating activity and pan HDAC inhibition, showing promise in early trials for malignant glioma.
The FDA’s orphan drug designation for tinostamustine highlights its potential in addressing unmet medical needs in glioblastoma treatment.
The GBM AGILE trial uses a response-adaptive randomization platform to evaluate multiple therapies, with overall survival as the primary endpoint.... (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to AVZO-1418/DB-1418 for EGFR+, TKI-Pretreated NSCLC

Nov 12, 2025 – AVZO-1418/DB-1418 targets EGFR and HER3, showing superior binding affinity and efficacy in preclinical cancer models.
Avenzo Therapeutics and Duality Bio collaborate to develop and commercialize AVZO-1418/DB-1418 globally, excluding China.
The FDA-cleared phase 1/2 trial will evaluate AVZO-1418/DB-1418’s safety and efficacy in advanced solid tumors ... (leggi tutto)

FDA Approves OncoMate MSI Dx as Companion Diagnostic for Pembrolizumab/Lenvatinib in MSS Endometrial Cancer

Nov 11, 2025 – The Promega OncoMate® MSI Dx Analysis System aids in identifying patients for pembrolizumab and lenvatinib treatment in microsatellite stable endometrial carcinoma.
Pembrolizumab plus lenvatinib shows significant survival benefits over chemotherapy in advanced endometrial carcinoma, especially in mismatch repair–proficient patients ... (leggi tutto)

From Sorafenib to Precision Medicine: The Future of Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma

Nov 13, 2025 – The treatment landscape for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) has undergone profound change over the past 5 years, presenting both unprecedented opportunities and complex decision-making challenges for clinicians.
For unresectable HCC, clinicians must choose between multiple first-line immunotherapy combination regimens … (leggi tutto)

Nov 12, 2025 – Lifileucel is an approved adoptive cellular therapy for PD-1 refractory advanced melanoma, with an objective response rate of 31.4% in the phase 2 C-144-01 trial.
Patient selection for lifileucel requires interdisciplinary consideration of both melanoma- and patient-specific factors, and bridging therapies may be necessary for patients with rapidly progressing disease … (leggi tutto)

Dr. W. Kimryn Rathmell to Emphasize Patient–Provider Collaborations in GI26 Keynote Lecture

Nov 12, 2025 – The Keynote Lecture at the 2026 ASCO Gastrointestinal (GI) Cancers Symposium will emphasize the importance of providers building effective and collaborative partnerships with each other and their patients.
“We want to share in the patient’s journey so that they have what they need, when they need it,” said Keynote Lecturer W. Kimryn Rathmell, MD, PhD, FASCO, former director of the National Cancer Institute (NCI) and now …. (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

18 novembre 2025 – Oggi Giornata europea degli antibiotici: i dati europei e nazionali, l’impegno di AIFA
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18 novembre 2025 – Revisione delle Note AIFA: abrogate le Note 8, 92 e 101
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17 novembre 2025 – Applicazione della nuova “Classification Guideline” relativa alle Variazioni all’AIC
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17 novembre 2025 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza
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14 novembre 2025 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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10 novembre 2025 – Rapporto OsMed 2024 sull’uso dei farmaci in Italia
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