La pubblicazione su Cancer Cell di Wang et al. rappresenta una tappa importante nel percorso di integrazione dell’immunoterapia nel trattamento dei tumori del colon localmente avanzati con deficit del mismatch repair (dMMR) o instabilità dei microsatelliti (MSI-H).
Si tratta di uno studio randomizzato di fase 1b che ha valutato attività e sicurezza di due strategie di immunoterapia neoadiuvante in pazienti con adenocarcinoma del colon localmente avanzato (stadio clinico T4 e/o con linfonodi positivi), ovvero una combinazione di anti-CTLA-4 (IBI-310) e anti-PD-1 (sintilimab) versus sintilimab in monoterapia per due cicli (6 settimane) seguiti da intervento chirurgico. Lo studio ha arruolato 101 pazienti in 27 centri in Cina.
La terapia con IBI-310 e sintilimab, rispetto alla terapia con solo sintilimab, ha portato ad un incremento statisticamente significativo del tasso di risposte patologiche complete (pCR di 78.4% versus 46.7%), endpoint primario dello studio. Inoltre, il 94.1% dei pazienti trattati con la combinazione ha ottenuto una risposta patologica maggiore (MPR) rispetto al 73.3% nel braccio di monoterapia. Tutti i pazienti operati hanno ottenuto una resezione R0. Una percentuale minore di pazienti pN+ è stata riscontrata nel braccio di combinazione (3,9%) rispetto al braccio di monoterapia (15,6%); infatti, una quota consistente di pazienti in entrambi i gruppi ma lievemente più alta nel gruppo di monoterapia (37.3% del braccio di combinazione e 44.4% nel braccio di monoterapia) ha ricevuto una terapia adiuvante con chemioterapia in associazione o meno a inibitori di PD-1.
I dati precoci di sopravvivenza (event-free survival e overall survival), per quanto ancora immaturi con un follow-up mediano di 21,4 mesi, sono risultati simili nei due bracci: non si sono osservate recidive ma si sono verificati 1 decesso nel braccio di combinazione (dovuto a disfunzione multiorgano dopo l’intervento chirurgico) e 1 decesso nel braccio di monoterapia (dovuto a miocardite immuno-mediata).
Dal punto di vista della sicurezza, il profilo di tollerabilità è apparso simile tra i due bracci, con un tasso di eventi avversi immuno-correlati (irAE) di 48.1% (di cui 3.8% di grado ≥3) nel braccio di combinazione e di 38.8% (di cui 8.2% di grado ≥3) nel braccio di monoterapia, senza nuovi segnali di tossicità.
Questo è il primo studio randomizzato che confronta un doppio blocco di checkpoint immunitari con la sola inibizione di PD-1 nel contesto del trattamento neoadiuvante del tumore del colon dMMR/MSI-H resecabile, offrendo interessanti spunti di riflessione.
In primo luogo, lo studio dimostra come una terapia di breve durata con anti-CTLA-4/PD-1 rappresenti una strategia di scelta per l’ottenimento di una risposta patologica completa o di una risposta patologica maggiore. Questi risultati si inseriscono nel filone di ricerche che stanno ridefinendo la gestione dei tumori dMMR/MSI-H. La maggiore attività della combinazione è in linea con i risultati dello studio NICHE-2 (Chalabi et al, NEJM 2024) e dello studio window-of-opportunity UNICORN (Ghelardi et al. JCO 2025), che hanno riportato un tasso di risposta patologica completa del 68% con ipilimumab (anti–CTLA-4) più nivolumab (anti–PD-1) e del 93% con la combinazione di botensilimab (anti–CTLA-4 di nuova generazione) più balstilimab (anti–PD-1), rispettivamente.
Il dato del trial cinese rafforza ulteriormente il razionale biologico della combinazione PD-1 + CTLA-4 in questa popolazione, suggerendo un effetto sinergico in grado di aumentare il tasso di risposta patologica completa.
In secondo luogo, i dati preliminari di efficacia sembrano mostrare un impatto favorevole sul rischio di recidiva. Tali dati peraltro sono in linea con quelli di follow-up dello studio NICHE-2 o dei tumori del retto trattati con dostarlimab (Cercek et al., NEJM 2025) e – con le dovute cautele per quanto riguarda confronti tra studi clinici differenti – potenzialmente migliori di quelli riportati nello studio ATOMIC (Sinicrope et a., JCO 2025) che ha a mostrato un miglioramento assoluto di circa il 10% nella sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 3 anni (86,6% vs 77,1%) con l’aggiunta di atezolizumab per 1 anno alla chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma del colon in stadio III, dMMR e sottoposti a resezione R0.
E’ noto come nello stadio II e nello stadio III a basso rischio, la presenza di dMMR/MSI-H si associ a buona prognosi con la chirurgia. Per questo, l’utilizzo dell’immunoterapia in questi pazienti potrebbe risultare potenzialmente non necessaria ed esporre i pazienti ad eventi avversi non giustificati. Tuttavia, il ruolo della stadiazione radiologica con TC nei tumori del colon rimane incerta; in particolar modo nei tumori dMMR esiste un rischio sostanziale di sovrastadiazione in particolar modo dei linfonodi, spesso interessati da iperplasia reattiva vista la natura immunogenica di questi tumori. Una implementazione della stadiazione potrà portare ad identificare con certezza caratteristiche di alto rischio.
Resta poi da chiarire il ruolo della pCR come endpoint surrogato di sopravvivenza che potrà essere confermato solo da studi randomizzati con un braccio chirurgico di controllo come i trial di fase 3 in corso Neoshot e AZUR-2.
L’utilizzo dell’immunoterapia nel contesto neoadiuvante andrà inquadrato nell’ottica della personalizzazione dei trattamenti. Questo studio ha mostrato che, qualora sia necessario massimizzare il tasso pCR, un breve trattamento combinato anti–PD-1/anti–CTLA-4 sembra la strategia di scelta ed equivalente ad anti-PD-1 somministrati per 6 mesi. Questo approccio è particolarmente rilevante se la preservazione d’organo è l’obiettivo primario della cura, in particolar modo per pazienti anziani, unfit per la chirurgia o portatori di sindrome di Lynch e quindi a rischio di chirurgie ripetute per tumori metacroni.
Per quanto riguarda i pazienti con caratteristiche cliniche di alto rischio (tumori bulky o con linfonodi clinicamente positivi) candidabili a chirurgia, l’utilizzo di una terapia breve di anti-PD-1 associata o meno ad anti-CTLA-4 sembra una strategia di scelta che minimizza l’esposizione all’immunoterapia e il rischio di eventi avversi che possano ridurre la compliance alla chirurgia e che potrà in un futuro permettere di de-escalare i trattamenti adiuvanti come chemioterapia con oxaliplatino e fluoropirimidine associate o meno ad anti-PD-1.
In conclusione, questo trial consolida l’efficacia e la sicurezza della duplice immunoterapia neoadiuvante nei tumori dMMR/MSI-H del colon localmente avanzati, ponendo le basi per sviluppi clinici volti a personalizzare il trattamento e ridurre la necessità di chirurgia invasiva. Tuttavia, la strada verso l’implementazione clinica diffusa richiederà un’attenta validazione dei criteri di selezione, una migliore armonizzazione della stadiazione radiologica e, soprattutto, la definizione di endpoint surrogati affidabili per la sopravvivenza a lungo termine.