Il carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea in stadio localmente avanzato non resecabile o metastatico presenta, ancora oggi, una prognosi sfavorevole. Solo con l’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PD1 e anti-claudina18.2, in associazione alla doppietta chemioterapica a base di fluoropirimidine e platino-derivati, si è assistito ad un miglioramento della sopravvivenza globale mediana nella prima linea. Già nel 2006, lo studio di fase 3 V325 aveva valutato l’intensificazione della chemioterapia di prima linea con uno schema comprendente docetaxel, cisplatino e fluorouracile (DCF), rispetto alla doppietta con cisplatino e fluorouracile, dimostrando una maggiore efficacia, ma con un significativo incremento della tossicità, soprattutto ematologica, che ne ha limitato l’impiego clinico. In risposta a tali criticità, sono stati sviluppati schemi a tre farmaci a miglior tollerabilità, come FLOT e la sua variante TFOX (FLOT modificato), che hanno già dimostrato promettenti risultati di efficacia in studi di fase 2.
Lo studio francese PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX è il primo studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, a confrontare lo schema TFOX (docetaxel 50 mg/mq, oxaliplatino 85 mg/mq, leucovorin 400 mg/mq e 5-fluorouracile 2400 mg/mq in infusione continua per 46 ore ogni due settimane) con lo standard of care FOLFOX nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico. I pazienti potevano aver ricevuto, in setting neo(adiuvante), una chemioterapia a base di fluoropirimidine con o senza platino-derivati, purchè la recidiva si fosse manifestata almeno 12 mesi dopo il termine del trattamento; non era invece ammesso un precedente trattamento a base di docetaxel.
I pazienti, randomizzati con rapporto 1:1, venivano stratificati per centro, ECOG PS (0 vs 1), precedente trattamento (neo)adiuvante, stadio, sede del primitivo e sottotipo istologico (a cellule ad anello con castone o no). La maggior parte dei pazienti era affetta da un adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, in stadio metastatico, con istologia non a cellule ad anello con castone e di tipo intestinale (classificazione di Lauren).
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione ITT, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la safety. La qualità di vita e l’indice terapeutico verranno analizzati in una pubblicazione differente.
Da dicembre 2016 a dicembre 2022 sono stati arruolati 507 pazienti (254 nel braccio TFOX e 253 nel braccio FOLFOX). Il motivo più frequente di interruzione del trattamento è stato la progressione di malattia.
Ad un follow up mediano di 42.8 mesi, nella popolazione ITT è stata riportata una mPFS di 7.59 mesi nel gruppo TFOX vs 5.98 mesi nel gruppo FOLFOX; a fronte della violazione dell’assunzione di proporzionalità dei rischi (p = 0.013), come predefinito dal disegno statistico, è stato calcolato il tempo medio di sopravvivenza libera da progressione ristretto a 12 mesi, pari a 7.52 mesi (95% CI 7.06–7.97) nel gruppo TFOX vs 6.62 mesi (6.16–7.09) nel gruppo FOLFOX (p = 0.0072). Il regime TFOX ha dimostrato un beneficio significativo anche in termini di mOS, con conferma dell’assunzione di proporzionalità dei rischi (15.08 mesi [13.7-16.72] vs 12.65 mesi [10.94-14.00]; HR 0.82; p = 0.048).
Le analisi post hoc hanno dimostrato un beneficio in OS maggiore nei pazienti con età < 70 anni (HR 0.76 [0.60–0.95], PS ECOG 0 (HR 0.65 [0.47–0.88]) o con istologia diffusa (HR 0.59 [0.40–0.87]).
Anche il tasso di risposta obiettiva è risultato superiore nel braccio TFOX (62.3% vs 53.4%; p = 0.045), pur a fronte di una maggiore incidenza di eventi avversi di grado ≥ 3 (soprattutto neuropatia periferica, neutropenia, astenia e diarrea), sebbene questi siano apparsi gestibili e coerenti con quanto atteso da una tripletta a base di taxani (l’utilizzo di G-CSF in profilassi primaria non era raccomandato nel gruppo FOLFOX, mentre era a discrezione del clinico nel gruppo TFOX). L’utilizzo della tripletta non ha compromesso la possibilità di ricevere una seconda linea terapeutica (52% dei pazienti del gruppo TFOX e 55% dei pazienti del gruppo FOLFOX); in ordine di frequenza gli schemi più utilizzati in seconda linea sono stati: FOLFIRI o irinotecan in monoterapia, taxano associato a ramucirumab o ramucirumab o taxano in monoterapia (si specifica che in Francia il ramucirumab non è rimborsato e pertanto non accessibile in tutti i centri).
I risultati di questo studio vanno contestualizzati all’interno di un periodo in cui lo schema FLOT non era ancora lo standard of care in perioperatoria e in cui non vi erano ancora a disposizione farmaci anti-PD1 e anti-claudina18.2 in associazione alla doppietta chemioterapica nella prima linea metastatica. Pertanto, nonostante le limitazioni di questo studio (non in cieco, condotto in un singolo paese europeo, con esclusione di pazienti che avessero già ricevuto docetaxel e con pazienti selezionati dal punto di vista molecolare solo per negatività ad HER2), i risultati positivi in termini di efficacia, il profilo di tossicità accettabile e la possibilità di accesso a ulteriori linee terapeutiche, hanno portato all’inclusione di una tripletta di chemioterapia con docetaxel, come TFOX, nell’ultimo aggiornamento delle linee guida ESMO, come possibile opzione in prima linea, in pazienti clinicamente e molecolarmente selezionati (negativi per espressione di PD-L1 e claudina18.2).
Sebbene il bilancio complessivo dello studio sia favorevole, va specificato che il beneficio dell’aggiunta del taxano è risultato più evidente nella per protocol population (pazienti che soddisfacevano i principali criteri di inclusione ed erano in grado di ricevere la dose completa di chemioterapia prevista al primo ciclo) con un HR di 0.76 e un vantaggio di 3.19 mesi in mOS. Tali risultati, unitamente all’evidenza di maggior efficacia nei pazienti giovani e con migliori condizioni cliniche generali, ribadiscono l’importanza di un’attenta selezione clinica per l’impiego delle triplette a base di docetaxel.
In questo scenario terapeutico in continua evoluzione, ulteriori studi sono necessari al fine di valutare il ruolo delle triplette di chemioterapia contenenti docetaxel in associazione agli anticorpi anti-PD1 e anti-claudina18.2 in pazienti selezionati dal punto di vista molecolare.

Tisotumab Vedotin as Second- or Third-Line Therapy for Recurrent Cervical Cancer