Anno XV – numero 645 – 3 ottobre 2017

Recentemente, l’uso di metodi standardizzati per la valutazione della composizione corporea, tra i quali la tomografia computerizzata, ha facilitato la comprensione della reale prevalenza della cachessia neoplastica. La cachessia è un quadro sindromico con un’incidenza pari al 50-80% nei pazienti affetti da malattia oncologica ed è responsabile della morte di almeno il 20% di essi. L’eziologia è multifattoriale e complessa, mediata in parte da citochine pro-infiammatorie e da fattori specifici derivanti dal tumore che, per mezzo delle proteine della fase acuta comportano un’importante perdita del muscolo scheletrico anche in presenza di un’adeguata assunzione di cibo e di normali livelli di insulina. La caratteristica fenotipica più rilevante della cachessia è appunto la perdita di massa muscolare (sarcopenia) con comparsa o progressivo peggioramento di astenia, stanchezza, alterazione della funzione fisica, riduzione della tolleranza ai trattamenti, compromissione della qualità della vita e riduzione della sopravvivenza. La sarcopenia può essere presente nel 20-70% dei casi secondo il tipo di tumore. Ci sono prove evidenti che la sarcopenia aumenta il rischio di tossicità per molti farmaci chemioterapici. In questo studio gli autori hanno dimostrato ancora una volta come la sarcopenia, valutata con scansioni di tomografia assiale acquisita nell’ambito delle valutazioni cliniche di routine, sia altamente diffusa nei pazienti con neodiagnosi di malattia neoplastica avanzata. In particolare, gli autori hanno confermato come lo stato cachettico del paziente e, in particolar modo, la sarcopenia sia associata a una peggior qualità della vita e depressione rispetto ai pazienti oncologici non sarcopenici. Questi risultati evidenziano l’importanza di un costante assetto morfologico e nutrizionale nei pazienti oncologici alla diagnosi e durante terapie ‘disease-oriented’. Lo studio inoltre sottolinea come la sarcopenia sia un reale problema nella popolazione oncologica, troppo spesso non valutato o misinterpretato in un contesto di ‘cluster symptoms’ e quindi meritevole di studi clinici dedicati ad ampliare le conoscenze e a sviluppare adeguate strategie di diagnosi e prevenzione del fenomeno.

La validazione di biomarcatori di resistenza primaria agli anti-EGFR oltre RAS e BRAF è un ‘unmet need’ nel mCRC, ma anche una sfida difficile. Infatti la rarità di questi potenziali biomarcatori (come l’amplificazione di HER2/MET, le traslocazioni di ALK, ROS1, NTRK e RET) ne rende improbabile la validazione all’interno di studi randomizzati, sebbene dati preclinici abbiano evidenziato chiaramente come la presenza di questi ‘driver di oncogene addiction’ renda di fatto secondaria l’EGFR-dipendenza di questi tumori. Inoltre questi biomarcatori stanno emergendo sempre più come target terapeutici importanti e pertanto strategie terapeutiche alternative dovranno essere sempre più incoraggiate per questi sottogruppi molecolari seppur rari. Per rispondere a questo ‘challenge’, gli autori hanno scelto di effettuare uno studio caso controllo, dove effettivamente le alterazioni molecolari del “PRESSING Panel” (amplificazioni HER2/MET, fusioni ALK/ROS1/NTRK1-3/RET e mutazioni HER2/PI3K/PTEN/AKT1) sono risultate nettamente e significativamente più frequenti nei casi con resistenza primaria rispetto ai controlli con sensibilità agli anti-EGFR. Carte vincenti dello studio sono l’ipotesi statistica a priori, la stringente selezione clinica dei pazienti in base a criteri predefiniti di resistenza/sensibilità (in particolare esclusi pazienti responders se associata chemioterapia di prima o seconda linea) e anche l’aver considerato i fattori di resistenza come un unico pannello overall, ovviando alla rarità dei singoli fattori considerati individualmente. Limiti sono costituiti dall’assenza di un controllo non trattato, che consentirebbe di concludere in maniera definitiva sull’utilità clinica del valore predittivo del pannello, sebbene sia ormai remota la possibilità di disporre di casistiche controllate.

Si tratta di una analisi integrata dei dati di due studi – lo studio 10 (fase I/II) e lo studio ARIEL2 (fase II) – che hanno dimostrato l’attività antitumorale di rucaparib, un inibitore di PARP1-2 e 3, nelle pazienti affette da carcinoma recidivato di alto grado ovarico, delle tube o peritoneale primitivo. La popolazione inclusa nella presente analisi comprende pazienti trattate con rucaparib, pretrattate con almeno due precedenti linee chemioterapiche di cui due a base di platino e portatrici di mutazione a carico dei geni BRCA1/2 (germinale nello studio 10; germinale o somatica nello studio ARIEL2). I dati di efficacia mostrano un tasso di ORR del 53,8%, rappresentato nel 45,3% dei casi da risposte parziali e nell’8,5% da risposte complete, con una durata media della risposta di 9,2 mesi. Il trattamento è gravato da una tossicità accettabile, costituita soprattutto da anemia, astenia e nausea. L’efficacia è maggiore nelle pazienti platino-sensibili (ORR 65%) ed indipendente dal tipo di mutazione (BRCA 1 vs 2; somatica vs germinale). Sulla scorta dei dati di efficacia questo nuovo inibitore di PARP è stato approvato con procedura accelerata nel dicembre 2016 dalla FDA per il trattamento delle pazienti con carcinoma ovarico BRCA mutato pretrattate con due o più linee chemioterapiche, andandosi così ad aggiungere ad olaparib, già approvato nella stessa popolazione, ma in pazienti pretrattate con almeno tre linee terapeutiche; mentre in Europa non esiste ancora questa indicazione. Sebbene non esistano dati di confronto diretto tra i diversi inibitori di PARP e si tratti ancora di dati estrapolati da studi di fase precoce, l’analisi effettuata è molto promettente per lo sviluppo futuro del rucaparib. Bisognerà aspettare i risultati dello studio randomizzato di fase III ARIEL4 per avere la conferma definitiva del beneficio di una terapia target in questa fase avanzata di malattia.

Molto interessante questo studio randomizzato recentemente pubblicato su Cancer, condotto nel setting delle donne precedentemente operate per un tumore della mammella. Oggetto del quesito randomizzato non era l’efficacia di una terapia farmacologica, ma l’efficacia dell’esercizio fisico, in termini di miglioramento della funzione cognitiva. Nel dettaglio, le donne assegnate al braccio sperimentale si sottoponevano ad un programma di esercizio fisico di 12 settimane, per poi misurare i cambiamenti nella funzione cognitiva misurata in maniera oggettiva mediante il Cognitive Toolbox dei National Institutes of Health e, in maniera soggettiva, mediante il Patient-Reported Outcomes Measurement Information System. Lo studio ha visto la partecipazione di un numero limitato di pazienti (87 in tutto, assegnate in rapporto 1:1 al braccio sperimentale o al braccio di controllo). Mediamente, le donne partecipanti erano state operate al seno 2 anni e mezzo prima. Formalmente, non è stata documentata una differenza statisticamente significativa nell’auto-valutazione della funzione cognitiva, ma in varie scale si è osservata una differenza a favore del gruppo che era stato assegnato all’esercizio fisico. In particolare, il vantaggio sembra essere maggiore nelle donne che erano state operate da minor tempo, suggerendo l’importanza di una raccomandazione precoce a svolgere esercizio fisico dopo una diagnosi di tumore della mammella sottoposto a trattamenti potenzialmente curativi. La American Cancer Society (nella sezione Treatment & Support) raccomanda che i “cancer survivors” pratichino regolarmente esercizio fisico, evitino l’inattività e ritornino alla normale attività quotidiana quanto prima possibile dopo la diagnosi, puntino a svolgere almeno 150 minuti di esercizio fisico alla settimana, includendo esercizio “intenso” almeno 2 volte a settimana.

L’eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) è un frequente effetto collaterale legato alla somministrazione di molti farmaci di comune utilizzo in oncologia. Siamo spesso abituati a osservare questo fenomeno soprattutto nei pazienti che assumono farmaci come la capecitabina, ma è bene sottolineare che si tratta di un evento comune a molte altre terapie oncologiche in particolare la doxorubicina nella formulazione peghilata liposomiale come appunto quella dello studio in analisi (Lorusso et al. Ann Oncol 2007). La modalità di presentazione e il suo evolversi fino a tossicità di grado 3 o 4 è causa comune di sospensione del trattamento, di modulazione dei dosaggi ma soprattutto di notevole impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti. Il lavoro pubblicato in questo mese sulla rivista Supportive Care in Cancer è uno studio clinico randomizzato su trentadue pazienti trattati con un unguento a base di antiossidanti verso placebo con un risultato positivo sul braccio in trattamento attivo sulla prevenzione di tossicità di grado III.
Sicuramente i limiti dello studio sono molteplici, prima di tutto la numerosità esigua del campione arruolato, nonché di quello valutabile che ha terminato lo studio. Inoltre la valutazione delle tossicità rimane soggettiva del medico valutatore senza possibilità di un cosiddetto revisore indipendente. Noti i limiti dello studio, possiamo dire che i risultati, seppur positivi, rimangono fortemente immaturi e sono sicuramente necessari ulteriori studi confirmatori dedicati.