Anno XV – numero 620 – 14 marzo 2017

Negli ultimi anni, la metodologia di sviluppo dei nuovi farmaci antitumorali è cambiata. Specialmente nel caso delle sottopopolazioni rare di tumori frequenti, identificate dalla presenza di un’alterazione molecolare riscontrata in una minoranza dei casi, si è posto il problema della difficoltà di condurre studi randomizzati concepiti secondo il classico modello impiegato nell’era dei trattamenti “one size fits all“. Quando l’impiego del farmaco a bersaglio molecolare, peraltro, si associa a un’attività inequivocabilmente alta rispetto a quanto atteso con i trattamenti standard, uno studio randomizzato con diverse centinaia di pazienti è stato da molti giudicato “superfluo” ai fini della dimostrazione di beneficio del nuovo farmaco. Dobbiamo sempre ricordare, tuttavia, che in molti casi l’attività del nuovo farmaco è meno “clamorosa” e in queste situazioni l’interpretazione di uno studio a braccio singolo può essere problematica. È quanto sottolineano gli autori dell’interessante articolo pubblicato su Nature Reviews Clinical Oncology: senza un braccio di controllo, non è completamente chiaro quanta parte dell’outcome osservato sia effettivamente attribuibile all’impatto del trattamento sperimentale e quanto non sia eventualmente legato ad un bias di selezione prognostica. Inoltre, una chiara analisi del ruolo predittivo di un biomarker può essere eseguita in maniera ottimale solo in presenza di un braccio di controllo. Per vari motivi, quindi, gli autori raccomandano la conduzione di studi randomizzati già in fase precoce, anche nell’era della precision medicine.

L’analisi retrospettiva pubblicata su Cancer aveva l’obiettivo di descrivere l’impiego di tomografia computerizzata (TC) nel follow-up dei pazienti operati per neoplasia colo-rettale, allo scopo di valutare l’eventuale discordanza con le linee guida ASCO sia nel senso di un abuso di TC (più di 1 TC ogni 12 mesi nei primi 2 anni di follow-up), sia nel senso di un sotto-impiego (vale a dire non esecuzione di 1 TC ogni 12 mesi per i primi 2 anni). L’analisi è stata condotta su pazienti in stadio II o in stadio III, che avevano ricevuto la diagnosi nel periodo compreso tra il 2001 ed il 2009. Gli autori hanno diviso la casistica in due gruppi, rispettivamente diagnosticati prima e dopo il 2005, l’anno nel quale era stato pubblicato l’aggiornamento delle linee guida ASCO sul follow-up in questo setting (le precedenti linee guida ASCO non raccomandavano l’esecuzione di TC nel follow-up). Gli autori non hanno evidenziato differenze significative nel numero degli esami eseguiti nei 2 periodi di tempo e hanno descritto una percentuale non trascurabile di casi in cui il follow-up era discordante dalle linee guida per difetto (vale a dire che non avevano ricevuto la TC annuale) e anche una percentuale non trascurabile di casi che, in uno o entrambi gli anni successivi alla diagnosi, avevano ricevuto più di una TC all’anno. I pazienti più giovani e i pazienti in stadio III, rispetto a quelli in stadio II, erano a maggior rischio di essere sottoposti a un numero eccessivo di TC rispetto a quanto previsto dalle linee guida ASCO. Anche se i dati si riferiscono a pazienti statunitensi e la verifica dell’appropriatezza è basata sulla concordanza con le linee guida dell’ASCO, l’articolo ha il merito di portare alla nostra attenzione il rilevante tema dell’appropriatezza degli esami di follow-up per i pazienti oncologici sottoposti a trattamento con intento curativo. Nelle linee guida AIOM, la forza della raccomandazione relativa alla TC è debole (a differenza delle raccomandazioni positive forti relative all’esecuzione dell’esame clinico ogni 4-6 mesi per i primi 3 anni e ogni 6 mesi per i 2 anni successivi; CEA ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni e ogni 6 mesi per i 2 anni successivi; colonscopia entro 1 anno dall’intervento e in seguito dopo 3 anni in assenza di adenomi e quindi ogni 5 anni). Nello specifico, la raccomandazione relativa alla TC recita: “TC torace e addome superiore con contrasto ogni 6-12 mesi per i primi 3-5 anni in funzione dell’entità del rischio. L’ecografia ha una minore sensibilità e può sostituire la TC, preferibilmente con l’impiego di contrasti ecografici, in caso di difficoltà logistiche e nei pazienti non candidabili ad ulteriori programmi chirurgici. Qualità dell’evidenza SIGN D (opinione del panel), forza della raccomandazione positiva debole; TC o RMN pelvica: ogni 6-12 mesi nei primi 2 anni e annualmente nei 3 anni successivi, nei pazienti operati di carcinoma del retto, in funzione dell’entità del rischio. Qualità dell’evidenza SIGN D (opinione del panel), forza della raccomandazione positiva debole.”

Studio prospettico multicentrico di fase II a braccio singolo teso a valutare l’efficacia di nivolumab in monoterapia, in pazienti con carcinoma dell’urotelio metastatico in precedenza sottoposti a trattamento con chemioterapia platino contenente. L’obiettivo primario era il tasso di risposte obiettive radiologiche valutato con revisione centralizzata ed in accordo all’espressione di PDL-1 (≥ 5% vs ≥ 1%). Tale studio ha dimostrato un significativo beneficio clinico (risposte obiettive globali pari al 19,6% in 265 soggetti trattati), indipendentemente dall’espressione di PD-L1, con un accettabile profilo di tollerabilità. Questo studio ha supportato l’approvazione da parte di FDA di nivolumab nel carcinoma dell’urotelio in fase avanzata dopo chemioterapia contenente platino.

Si tratta di uno studio di fase I-II che riporta i dati di tossicità ed efficacia di talazoparib, l’ultimo arrivato tra i inibitori PARP in pazienti con mutazione BRCA ma anche in casi selezionati di tumori sporadici. Il farmaco è estremamente efficace (50% RR in pazienti con tumori della mammella e dell’ovaio legati alla mutazione BRCA) con un profilo di tossicità abbastanza simile a quello riportato per gli altri PARP (anemia e trombocitopenia). Gli inibitori PARP sono farmaci di una potenza biologica straordinaria, efficaci nelle pazienti con tumori legati alla mutazione del BRCA ma anche a mutazioni più in generale di geni che coinvolgono l’HRD (Homologous Recombination Deficiency). La loro migliore collocazione nell’algoritmo di trattamento (mantenimento in prima linea, mantenimento alla recidiva, uso come agenti singoli) verrà meglio chiarita nei prossimi anni dagli studi in corso.

Lo studio affronta un problema quanto mai caldo in questo momento e cioè di candidare a chemioterapia neoadiuvante le pazienti in cui il chirurgo non è in grado di ottenere una citoriduzione completa (tumore residuo macroscopicamente assente di malattia ovarica avanzata). In realtà i colleghi sdoganano anche il ruolo della citoriduzione sotto il centimetro come opzione accettabile. Tutta la revisione della letteratura riporta vantaggi di sopravvivenza (sopravvivenza globale [OS], non sopravvivenza libera da progressione [PFS]) variabili dai 7 agli 11 mesi nelle varie casistiche per le pazienti citoridotte con residuo < 1 cm rispetto a quelle con residuo > 1 cm. Lo studio conferma questo dato riportando un vantaggio di sopravvivenza di 12 mesi nelle pazienti con residuo di malattia sotto il centimetro rispetto a quelle sopra il centimetro, pur rimanendo immodificato il vantaggio maggiore (83 mesi) per le pazienti in cui è possibile asportare tutta la malattia macroscopica. Nell’era delle target therapy approvate su PFS di 4-6 mesi, un vantaggio di OS di 12 mesi non va sottovalutato e queste pazienti vanno comunque candidate a chirurgia primaria con massimo sforzo di citoriduzione e non a chemioterapia neoadiuvante.