TRATTAMENTO ANTI-PD-1 CON PEMBROLIZUMAB DEL MELANOMA AVANZATO REFRATTARIO A IPILIMUMAB: COORTE RANDOMIZZATA DI COMPARAZIONE DELLA DOSE DI UNO STUDIO DI FASE 1

L’anticorpo anti-recettore 1 di morte programmata (PD-1), pembrolizumab, ha mostrato potente attività anti-tumorale a dosaggi e schedule diversi in pazienti con melanoma. I ricercatori francesi, in collaborazione con colleghi dei maggiori centri oncologici statunitensi e canadesi, hanno comparato l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab, a dosi di 2 mg/kg e 10 mg/kg ogni 3 settimane, in pazienti con melanoma avanzato refrattario a ipilimumab. In una coorte di espansione, di uno studio di fase 1, in aperto, internazionale, multicentrico, pazienti (età ≥ 18 anni) con melanoma avanzato, che avevano mostrato progressione dopo almeno due dosi di ipilimumab, sono stati randomizzati con schedula di allocazione generata da computer (finale 1:1) a pembrolizumab 2 mg/kg o 10 mg/kg, ogni 3 settimane per via endovenosa, fino a progressione della malattia, tossicità intollerabile o ritiro del consenso. Endpoint primario era il tasso di risposta globale (ORR), valutato con i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, versione 1.1) attraverso revisione centrale indipendente. L’analisi è stata condotta sul gruppo di analisi completa (tutti i pazienti trattati, con malattia misurabile al basale). Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet, 173 pazienti in totale hanno ricevuto pembrolizumab 2 mg/kg (n = 89) o 10 mg/kg (n = 84); la durata mediana di follow-up era 8 mesi. L’ORR è risultato pari al 26% con entrambe le dosi (21 degli 81 pazienti trattati con 2 mg/kg e 20 dei 76 pazienti trattati con 10 mg/kg) (differenza 0%, IC 95%: -14 – 13; p = 0,96). Il trattamento è stato ben tollerato, con simili profili di sicurezza nei due gruppi di pazienti trattati con 2 mg/kg e 10 mg/kg, e nessun decesso è stato correlato al farmaco. I più comuni eventi avversi di ogni grado, correlati al farmaco, nei gruppi trattati con 2 mg/kg o 10 mg/kg erano fatigue (29 pazienti [33%] vs 31 [37%]), prurito (23 [26%] vs 16 [19%]) e rash cutaneo (16 [18%] vs 15 [18%]). Fatigue di grado 3, osservata in cinque pazienti (3%) nel gruppo trattato con il dosaggio più basso, era l’unico evento avverso di grado 3 – 4 correlato a pembrolizumab e riportato in più di un paziente. In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono che pembrolizumab al dosaggio di 2 mg/kg o di 10 mg/kg ogni 3 settimane potrebbe costituire un’efficace terapia nei pazienti per i quali esistono poche efficaci opzioni di trattamento.

Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. The Lancet 2014 Jul 14 [Epub ahead of print]