Trabectedin is an alkylating drug with a unique mechanism of action causing single-strand and double-strand DNA breaks that activate DNA damage-response pathways. Based on our preclinical data, we hypothesised that poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) inhibitors might be an ideal partner of trabectedin and aimed to assess the safety, identify the recommended phase 2 dose, and explore preliminary signs of activity of trabectedin and olaparib … (leggi tutto)
Lo studio ha arruolato 50 pazienti, 28 nella fase di dose escalation e 22 nella fase di espansione con sarcomi non resecabili dei tessuti molli e dell’osso. Sono state testate dosi scalari di olaparin e trabectedina in un classico disegno 3+ 3 ed è stata identificata una dose massima tollerata (MTD) ad un livello di trabectedina pari a 1,1 mg/m2 q 21 e olaparib 150 mg due volte al giorno.L’importanza dello studio sta a mio avviso nel razionale della combinazione (sono due farmaci che agiscono su pazienti con un malfunzionamento del sistema di ricombinazione omologa HRD, Homologous Recombination Deficient, e come tali si potenziano) e sull’essere riusciti a combinare una chemioterapia con un PARP inibitore (olaparib), combinazione fallita in passato in diversi studi clinici per la importante tossicità midollare del PARP inibitore.
La stessa combinazione è attualmente oggetto di uno studio clinico randomizzato nelle pazienti BRCA mutate o fenotipo BRCAness con tumore ovarico.