lunedì, 25 ottobre 2021
Medinews
27 Aprile 2015

TERAPIA CONTINUA O DISCONTINUATA CON TRABECTEDINA IN PAZIENTI CON SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI IN FASE METASTATICA: STUDIO T-DIS RANDOMIZZATO DI FASE II

Il beneficio o il danno causato dall’interruzione di trabectedina in pazienti con sarcoma dei tessuti molli, non in progressione, rimane tuttora non chiaro. I ricercatori di vari centri oncologici francesi riportano sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract) i risultati dell’analisi finale di uno studio di fase II, che ha esaminato il beneficio clinico della continuazione di trabectedina fino a progressione rispetto all’interruzione della terapia dopo sei cicli in pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato. Per questo studio di fase II, multicentrico, non comparativo, in aperto, i pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli avanzato, che erano stati precedentemente trattati con chemioterapia contenente doxorubicina ed erano eleggibili al trattamento con trabectedina, sono stati arruolati in 14 centri afferenti al French Sarcoma Group. La trabectedina è stata somministrata alla dose di 1.5 mg/m2 in infusione continua di 24 ore, in linea venosa centrale, ogni 3 settimane. Dopo i primi sei cicli di trabectedina, i pazienti liberi da progressione sono stati randomizzati (1:1) alla continuazione o all’interruzione della terapia. La randomizzazione è stata condotta centralmente con sistema computerizzato a blocchi scambiati di 4 pazienti, stratificati per grado del tumore e performance status. Ai pazienti allocati al gruppo di interruzione è stato permesso di ricominciare il trattamento con trabectedina in caso di progressione della malattia. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione 6 mesi dopo la randomizzazione, analizzata nella popolazione ‘intention-to-treat’. Tra i 178 pazienti valutabili, 91 (51%) non hanno mostrato progressione dopo sei cicli di terapia; di questi ultimi, 53 pazienti sono stati randomizzati: 27 alla continuazione e 26 all’interruzione del farmaco. Globalmente, i pazienti nei due gruppi hanno ricevuto un numero mediano simile di cicli di trabectedina (gruppo di continuazione: 11 cicli, range: 6 – 31+, e gruppo di interruzione: 11 cicli, range: 6 – 23+). Dopo randomizzazione, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è risultata pari al 51.9% (IC 95%: 31.9 – 68.6) nel gruppo di continuazione vs 23.1% (IC 95%: 9.4 – 40.3) nel gruppo di interruzione (p = 0.020). La manifestazione di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 (4 su 25 pazienti [16%] nel gruppo di continuazione vs 3 su 21 [14%] nel gruppo di interruzione) e di grado 4 (rispettivamente uno [4%] vs nessuno) era simile nei due gruppi. Le tossicità più comuni di grado 3 e 4 erano incremento dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (un paziente [4%] nel gruppo di interruzione vs 3 [14%] nel gruppo di continuazione), neutropenia (rispettivamente due [8%] vs due [10%]) e occlusione intestinale (rispettivamente uno [4%] vs uno [5%]). In conclusione, gli autori dello studio non raccomandano quindi l’interruzione del trattamento con trabectedina nei pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli, refrattario a doxorubicina, che non hanno mostrato progressione della malattia dopo sei cicli di trattamento.
“È esperienza comune – afferma il dottor Alessandro Comandone, direttore della SC di Oncologia dell’Ospedale Gradenigo di Torino – che i pazienti con sarcomi dei tessuti molli (STM) mantengano un buon performance status anche nelle fasi avanzate di malattia e che frequentemente abbiano una forte richiesta terapeutica. L’attuale disponibilità di trattamenti di seconda linea permette di soddisfare questa richiesta, pur nella consapevolezza che le terapie di seconda linea raramente inducono una risposta oggettiva, ma solamente una stabilizzazione di malattia con una PFS di alcuni mesi. Con queste valutazioni di fondo prende risalto particolare lo studio francese sulla continuità di terapia con trabectedina in seconda linea o la sua discontinuazione fino a progressione conclamata della malattia. Il quesito se continuare una terapia di mantenimento o se interromperla temporaneamente è già stato affrontato in molti campi dell’oncologia con risultati contrastanti: dal carcinoma del colon metastatico, al carcinoma del polmone, dal carcinoma della prostata , ai GIST. In quest’ultima patologia lo stesso gruppo francese ha più volte dimostrato che l’interruzione di imatinib è negativa per il paziente: in circa il 95% dei casi del gruppo che sospende il trattamento con GIST, pur in remissione completa, la malattia recidiva e non sempre la riassunzione di imatinib conduce ad una nuova risposta terapeutica”.
“Pare dunque – continua il dottor Comandone – che l’intergruppo d’oltralpe si stia specializzando nella risposta a questo quesito. Peraltro nei STM la discontinuazione espone a rischi maggiori di creare delle resistenze non più responsive a un ritrattamento e dunque molto pericolose, ponendo dei quesiti etici relativi allo studio pubblicato. Per contro, se i due bracci dello studio avessero dimostrato la medesima PFS a sei mesi e la stessa percentuale di sopravvivenza a 12 mesi, vi sarebbero stati dei rilevanti vantaggi per il gruppo che interrompe la terapia, sia in termini di libertà dalle cure che di risparmio economico. Lo studio ha considerato 178 pazienti con malattia metastatica in non progressione dopo sei cicli con trabectedina, ma ha randomizzato nei due bracci solo 53 malati affetti da sarcomi in fase metastatica. L’esiguità del campione (27 nel gruppo di continuazione del trattamento verso 26 nel gruppo di interruzione) non inficia comunque il risultato dello studio essendovi una significativa differenza in ‘outcome’ tra i due bracci. I due gruppi hanno ricevuto eguale numero medio di cicli di trabectedina (11), ma la PFS a sei mesi è significativamente differente (51.9% verso 23.1% a favore del gruppo che continuò il trattamento) e il tempo alla progressione è a favore del gruppo trattato continuativamente: 7.2 mesi verso 4 mesi. La sopravvivenza a 12 mesi dalla randomizzazione è di 85.2% verso 73.3% sempre a favore del gruppo che non ha interrotto il trattamento. La tossicità è stata maggiore nei trattati in modo continuativo, ma con differenze minime e soprattutto con effetti collaterali ben controllabili”.
E conclude “lo studio francese, pur nell’esiguità dei numeri e su casistica di sarcomi ad istotipo differente, mette in luce alcuni aspetti importanti:
– molti pazienti con STM metastatici vengono trattati con una seconda linea di terapia;
– alcuni di essi ricevono una terza linea e successive;
– la disponibilità di farmaci a tossicità controllabile e non cumulativa come trabectedina permette di pianificare una terapia di mantenimento della malattia in risposta o in stabilità;
– il trattamento continuativo permette di ottenere un controllo prolungato della malattia;
– l’interruzione del trattamento espone al rischio di progressione di malattia in tempi brevi e non sempre il sarcoma risulta ulteriormente controllabile alla ripresa del trattamento;
– le tossicità del trattamento continuativo non sono gravi e permettono di effettuare un numero di cicli senza mettere a rischio la sicurezza e la qualità di vita del paziente.
Dopo i deludenti risultati della terapia di mantenimento nei STM metastatici con ridaforolimus e di paclitaxel + bevacizumab nell’angiosarcoma, lo studio di Le Cesne e colleghi sembra aprire nuove possibilità terapeutiche in questo campo dell’oncologia ancora avaro di soddisfazioni”.
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