TERAPIA A BERSAGLIO MOLECOLARE BASATA SUL PROFILO MOLECOLARE DEL TUMORE VS TERAPIA CONVENZIONALE NEL CANCRO AVANZATO: STUDIO SHIVA, MULTICENTRICO, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, IN APERTO, ‘PROOF-OF-CONCEPT’, DI FASE II

I farmaci a bersaglio molecolare hanno mostrato attività anti-tumorale nei pazienti con cancro caratterizzato da una corrispondente alterazione molecolare. Tale caratteristica ha portato a un aumentato utilizzo ‘off-label’ di questi farmaci a target molecolare sulla base delle alterazioni molecolari identificate. I ricercatori afferenti allo studio SHIVA hanno valutato l’efficacia di molti farmaci a bersaglio molecolare commercializzati in Francia, che sono stati scelti sulla base del profilo molecolare del tumore, ma con utilizzo ‘off-label’, in pazienti con tumore in stadio avanzato nei quali lo standard di cura aveva fallito. Lo studio SHIVA di fase II, randomizzato, controllato, in aperto, è stato condotto in otto centri universitari francesi e finanziato dall’Institut Curie. Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), gli autori hanno incluso tutti i pazienti adulti con qualsiasi tipo di tumore solido metastatico, refrattario allo standard di cura, purché rientrassero nei seguenti criteri: performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 -1, malattia accessibile alla biopsia o resezione in un sito metastatico e con almeno una lesione misurabile. Il profilo molecolare del tumore di ciascun paziente è stato determinato con una biopsia (obbligatoria) della metastasi e con test genomico ad ampio raggio. Gli autori hanno incluso solo i pazienti la cui alterazione molecolare rientrava nelle tre principali vie molecolari (recettori ormonali, PI3K/AKT/mTOR e RAF/MEK), che erano correlate a uno dei 10 regimi che includevano 11 farmaci a bersaglio molecolare (erlotinib, lapatinib e trastuzumab, sorafenib, imatinib, dasatinib, vemurafenib, everolimus, abiraterone, letrozolo, tamoxifene). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un farmaco specifico per il bersaglio molecolare identificato (gruppo sperimentale) o al trattamento di scelta del medico (gruppo di controllo), con randomizzazione centrale a blocchi (blocchi di 6). La randomizzazione è stata condotta centralmente con sistema di risposta basata sul web e stratificata secondo punteggio prognostico del Royal Marsden Hospital (0 o 1 vs 2 o 3) e la via molecolare alterata. I medici e i pazienti erano a conoscenza dell’allocazione di trattamento. I trattamenti nei due gruppi sono stati decisi in accordo con le informazioni approvate del farmaco e con i protocolli pratici standard di ogni istituto e sono stati protratti fino a evidenza di progressione della malattia. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ‘intention-to-treat’, non valutata con revisione centrale indipendente. I ricercatori dello studio SHIVA hanno determinato anche la sicurezza del trattamento nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose della terapia assegnata. Tra il 4 ottobre 2012 e l’11 luglio 2014, 741 pazienti con tumori di ogni tipo sono stati esaminati, 293 (40%) presentavano almeno un’alterazione molecolare corrispondente a uno dei 10 regimi disponibili. Al momento del cut-off dei dati, il 20 gennaio 2015, erano stati randomizzati 195 pazienti (26%): 99 nel gruppo sperimentale e 96 in quello di controllo. Tutti i pazienti nel gruppo sperimentale hanno iniziato il trattamento, lo stesso si è verificato per 92 di quelli inclusi nel gruppo di controllo. Due pazienti in quest’ultimo gruppo hanno ricevuto un farmaco a bersaglio molecolare e sono stati inclusi nel gruppo specifico per le analisi di efficacia: il paziente che ha ricevuto un farmaco nel gruppo sperimentale è stato assegnato a questo gruppo per le successive analisi di sicurezza, mentre l’altro paziente, che ha ricevuto l’agente target e la chemioterapia, è stato mantenuto nel gruppo di controllo per le analisi di sicurezza. Al momento dell’analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione, il follow-up mediano è risultato di 11.3 mesi (IQR: 5.8 – 11.6) nel gruppo sperimentale e 11.3 mesi (IQR: 8.1 – 11.6) nel gruppo di controllo. La sopravvivenza mediana libera da progressione era di 2.3 mesi (IC 95%: 1.7 – 3.8) nel gruppo sperimentale e di 2.0 mesi (IC 95%: 1.8 – 2.1) in quello di controllo (hazard ratio 0.88, IC 95%: 0.65 – 1.19; p = 0.41). Nella popolazione valutata in termini di sicurezza, 43 dei 100 pazienti (43%) trattati con il farmaco a bersaglio molecolare e 32 dei 91 pazienti (35%) tra quelli sottoposti a chemioterapia citotossica hanno manifestato eventi avversi di grado 3-4 (p = 0.30). In conclusione, l’uso che non rientra nelle indicazioni registrate dei farmaci a target molecolare in pazienti oncologici pesantemente pretrattati non migliora la sopravvivenza libera da progressione, rispetto al trattamento di scelta del medico. L’uso ‘off-label’ di questi farmaci a bersaglio molecolare dovrebbe dunque essere scoraggiato, mentre l’arruolamento in studi clinici dovrebbe essere favorito per poter valutare i biomarcatori predittivi di efficacia.