martedì, 27 luglio 2021
Medinews
7 Dicembre 2016

Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway for the Treatment of Mesenchymal Triple-Negative Breast Cancer: Evidence From a Phase 1 Trial of mTOR Inhibition in Combination With Liposomal Doxorubicin and Bevacizumab

Triple-negative breast cancer (TNBC) classified by transcriptional profiling as the mesenchymal subtype frequently harbors aberrations in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway, raising the possibility of targeting this pathway to enhance chemotherapy response. Up to 30% of mesenchymal TNBC can be classified histologically as metaplastic breast cancer, a chemorefractory group of tumors with a mixture of epithelial and mesenchymal components identifiable … (leggi tutto)

La definizione di carcinoma mammario triplo negativo è, attualmente, una definizione di esclusione, basandosi sull’assenza di espressione dei recettori ormonali e dell’overespressione/amplificazione di HER2. Nonostante il carcinoma triplo negativo identifichi un sottotipo di tumore mammario a prognosi più sfavorevole, diversi studi ne hanno esplorato le caratteristiche molecolari e genomiche, dimostrando un’ampia eterogeneità. Lo studio di Lehmann (JCI 2011) ha permesso di identificare, in base ai profili di espressione genica, almeno 6 sottotipi molecolari di carcinoma mammario triplo negativo, ognuno caratterizzato dall’attivazione di ‘pathway’ molecolari distinte e da un comportamento clinico differente. Il sottotipo mesenchimale, in particolare, si caratterizzava per l’attivazione di ‘pathway di signalling’ intracellulare, in particolare Pi3k/Akt/mTOR. Studi successivi hanno messo in luce come i tumori metaplastici, raro sottotipo istologico di tumori triplo negativi, spesso presentino un profilo molecolare di tipo mesenchimale e mutazioni attivanti del gene PIK3CA. Lo studio di fase I pubblicato di recente su JAMA Oncology ha arruolato 52 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico metaplastico triplo negativo. Le pazienti hanno intrapreso un trattamento con doxorubicina liposomiale, bevacizumab ed everolimus o temsirolimus. Il tasso di risposte obiettive è stato del 21%, dato rilevante se si considera l’elevata chemioresistenza che caratterizza i carcinomi metaplastici. In particolare la presenza di aberrazioni del ‘pathway’ di Pi3k si associava ad una più elevata probabilità di risposta (31% vs 0%). Al di là del potenziale impatto sulla pratica clinica, questi risultati evidenziano come una più approfondita conoscenza dell’eterogeneità dei tumori triplo negativi sia fondamentale per sviluppare terapie target anche in questo contesto.
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