Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist

Clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) is characterized by VHL inactivation. Because no other gene is mutated as frequently, and VHL mutations are truncal, VHL inactivation is regarded as the governing event. VHL loss activates HIF-2, and constitutive HIF-2 restores tumorigenesis in VHL-reconstituted ccRCC cells. HIF-2 is implicated in angiogenesis and multiple other processes, but angiogenesis is the main target of drugs like sunitinib10. HIF-2, a transcription factor, has been regarded as undruggable. A structure-based design approach identified a selective HIF-2 antagonist (PT2399) that … (leggi tutto)

Il carcinoma del rene è una neoplasia angiogenesi-dipendente spesso caratterizzata dalla mutazione del gene Von Hippel Lindau. Molteplici ‘pathway’ sono state evidenziate e considerate responsabili della resistenza ai diversi agenti biologici disponibili in questa patologia, pur in assenza di un fattore predittivo molecolare in grado di guidare la scelta terapeutica tra le diverse opzioni disponibili. Gli autori hanno utilizzato un antagonista di HIF-2, denominato PT 2399, in modelli cellulari nell’intento di rendere ‘druggable’ questo target. Il risultato ottenuto è che HIF-2 possa costituire un target sensibile seppur non sempre in grado di inibire la crescita delle linee cellulari. Inoltre, l’inibizione prolungata sembrerebbe favorisce l’insorgenza dei meccanismi di resistenza.