The majority of patients with metastatic melanoma obtain only short-term or no benefit at all from checkpoint inhibitor (CPI) immunotherapy. In this study, we investigated whether the immune system of patients progressing following CPI treatment was able to generate functional tumor-specific immune responses. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) were isolated and expanded from metastatic melanoma lesions which progressed during or after anti-PD-1 and anti-CTLA-4 treatment … (leggi tutto)
• I linfociti infiltranti il tumore, isolati da lesioni metastatiche di pazienti resistenti agli inibitori dei checkpoint immunitari, sono in grado di riconoscere il tumore stesso.• L’immunoterapia a base di linfociti autologhi infiltranti il tumore non selezionati si è dimostrata attiva nei pazienti resistenti agli inibitori dei checkpoint immunitari.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari rappresentano un’importante possibilità terapeutica per i pazienti affetti da melanoma metastatico cosi come per altri tipi di tumori. Tuttavia, quasi la metà dei pazienti affetti da melanoma e la stragrande maggioranza dei pazienti con altri tipi di tumori solidi, beneficiano solo transitoriamente di questi trattamenti. Esisite quindi, una pressante necessità di sviluppare nuovi trattamenti che siano efficaci nei pazienti che progrediscono dopo terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, specialmente nel caso in cui non vi siano mutazioni passibili di un trattamento a bersaglio molecolare.
Si è sempre pensato che la resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari fosse associata a una limitata risposta immunitaria nel microambiente tumorale. Si credeva cioè, che si trattasse di tumori “immunologicamente ignoranti”. Tuttavia, l’efficienza della risposta immunitaria nel microambiente tumorale della malattia resistente agli inibitori dei checkpoint immunitari non è mai stata realmente analizzata.
In questo studio pubblicato su Annals of Oncology, Andersen et al. hanno dimostrato che i linfociti infiltranti il tumore, isolati dalle sedi metastatiche di pazienti affetti da melanoma avanzato in progressione dopo una terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, rimangono funzionali. Inoltre, hanno concluso che tali linfociti infiltranti il tumore, se utilizzati come terapia cellulare autologa, sono in grado di far regredire il tumore stesso.
Funzione dei linfociti T
Nello studio sono stati dapprima isolati i linfociti infiltranti il tumore in 23 sedi metastatiche di singoli pazienti. Tutti i pazienti avevano manifestato una progressione di malattia nelle sedi metastatiche prese in considerazione durante il trattamento con anti-PD-1 (Programmed cell death protein 1) e, in 17 casi, durante il trattamento con anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4).
Sono state valutate le risposte immunitarie specifiche dirette contro il tumore mettendo in coltura i linfociti infiltranti il tumore insieme alle cellule tumorali del tessuto da cui erano stati isolati, evidenziando una risposta immunitaria antitumorale in 19 pazienti (83%). Le cellule tumorali sono state riconosciute dai linfociti T CD8-positivi infiltranti il tumore in 18 pazienti (78%) e dai linfociti T CD4-positivi in 16 casi (70%). Complessivamente, è stata rilevata una risposta tumore-specifica dei linfociti T (CD8 + o CD4 +) in 19 su 23 pazienti (83%). Globalmente, le cellule tumorali sono state riconosciute dal 23% dei linfociti T CD8-positivi infiltranti tumore (range = 1% – 84%). Tuttavia, la localizzazione degli infiltrati immunitari tumorali nei pazienti con una più alta percentuale di linfociti T CD8-positivi reattivi contro il tumore, era eterogenea. Non è stato quindi possibile identificare un pattern maggiormente associato ad una elevata reattività linfocitaria, suggerendo che multipli meccanismi sono coinvolti nella resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari. Da sottolineare come questi risultati sono in gran parte sovrapponibili a quelli di studi precedentemente condotti su popolazione naïve da inibitori di checkpoint immunitari.
Terapia cellulare a base di linfociti autologhi infiltranti il tumore
Nello studio di fase I / II successivamente condotto, 11 pazienti affetti da melanoma metastatico resistente alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari sono stati trattati con chemioterapia linfo-depletante seguita da una terapia cellulare a base di linfociti autologhi isolati dall’infiltrato tumorale, PEG-interferone-alfa2b e interleuchina-2. La combinazione con l’interferone-alfa ha permesso di aumentare la presentazione dell’antigene, la polarizzazione dei linfociti verso il fenotipo pro-infiammatorio Th1 e il processo di presentazione dell’antigene mediante l’MHC di classe I, determinando un maggior riconoscimento del tumore da parte dei linfociti T CD8-positivi. L’obiettivo principale dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità del trattamento. Obiettivi secondari erano l’overall response rate (ORR), l’overall survival (OS) e la progression free survival (PFS).
Sorprendentemente, sono state osservate 2 risposte parziali e 8 casi di stabilità di malattia a 4-6 mesi. La PFS mediana è stata di 2,8 mesi e la OS mediana di 14 mesi.
I ricercatori hanno concluso che i linfociti T reattivi contro il tumore riescono ad infiltrarsi efficacemente nel microambiente peri-tumorale dei pazienti resistenti agli inibitori dei checkpoint immunitari. Lo studio ha poi dimostrato come una terapia cellulare a base di linfociti autologhi, isolati dall’infiltrato tumorale, abbia un’efficacia interessante. È doveroso sottolineare che, nonostante l’esiguità del campione non ci permetta di essere conclusivi, sicuramente questo studio ci conferma che il “deserto immunitario” è una condizione rara (almeno nel melanoma) e che anzi la maggior parte dei pazienti potrebbe teoricamente beneficiare di un’immunoterapia.
Gli autori hanno scelto di utilizzare una terapia cellulare autologa che, come noto, può presentare importanti limitazioni nella pratica clinica relative ai costi e alla necessità di strutture specializzate, ma sicuramente lo studio apre le porte a nuove prospettive. Sarà necessario dapprima comprendere quali meccanismi sono responsabili della mancata risposta anti-tumorale nei pazienti che, pur presentando a livello del microambiente tumorale dei linfociti T in grado di riconoscere il tumore, non riescono a determinarne una regressione malgrado la stimolazione data dagli inibitori dei checkpoint immunitari. Sono quindi necessarie ulteriori indagini per identificare tali meccanismi di resistenza e, di conseguenza, nuove strategie specifiche di riattivazione della risposta immunitaria antitumorale. Inoltre, è necessario comprendere come identificare i pazienti che possono beneficiare di un trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari e coloro che invece presentano meccanismi differenti di inibizione della risposta. L’insistente richiesta di biomarcatori affidabili, rappresenta infatti la necessità di meglio definire le strategie terapeutiche da applicare.
