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3 Novembre 2015

STUDIO PILOTA DI FASE II DI VEMURAFENIB IN PAZIENTI CON TUMORE DEL COLON-RETTO METASTATICO CON MUTAZIONE BRAF

La mutazione BRAF V600E è osservata nel 5 – 8% dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico ed è associata a prognosi sfavorevole. Vemurafenib, un inibitore orale di BRAF V600, ha pronunciata attività nei pazienti con melanoma metastatico, ma l’attività nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico, con mutazione BRAF V600E, non è attualmente nota. In questo studio multicentrico, in aperto, ricercatori statunitensi e australiani, coordinati dal gruppo della University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, hanno arruolato in una coorte di espansione pazienti con tumore del colon-retto, metastatico, con mutazioni BRAF V600, trattati con la massima dose orale tollerata, precedentemente valutata, di 960 mg due volte al giorno. Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract), sono stati arruolati 21 pazienti; di questi, 20 hanno ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per malattia metastatica. Le tossicità di grado 3 includevano cheratoacantomi, rash cutaneo, fatigue e artralgia. Dei 21 pazienti trattati, uno ha mostrato risposta parziale confermata (5%, IC 95%: 1 – 24) e 7 stabilizzazione della malattia, valutata con i criteri RECIST. La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 2.1 mesi. Le caratteristiche delle mutazioni concomitanti, lo stato di instabilità dei microsatelliti, lo stato di metilazione dei siti CpG, la perdita di PTEN, l’espressione di EGFR e le variazioni del numero di copie non sono stati associati al beneficio clinico. A differenza di quanto precedentemente atteso, mutazioni KRAS e NRAS concomitanti sono state rilevate a bassa frequenza allelica in un sottogruppo di tumori (mediana 0.21%) ed erano evidenti meccanismi di resistenza acquisita in modelli di trapianti eterologi da pazienti sensibili a vemurafenib. In conclusione, in marcato contrasto con i risultati fino ad ora ottenuti in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E, vemurafenib come singolo agente non ha mostrato significativa attività clinica in pazienti con tumore del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E. Strategie di combinazione sono attualmente in via di sviluppo e possono essere guidate dalla presenza della eterogeneità intratumorale delle mutazioni KRAS e NRAS.
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