STUDIO DI FASE III, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, DI nab-PACLITAXEL VS DACARBAZINA IN PAZIENTI AFFETTI DA MELANOMA METASTATICO NAÏVE ALLA CHEMIOTERAPIA
La chemioterapia mantiene un ruolo importante nel trattamento del melanoma metastatico, nonostante le nuove opzioni di trattamento con l’immunoterapia e le molecole target. Da oltre ventanni, la dacarbazina rimane lo standard chemioterapico nel trattamento della malattia metastatica e nessun altro agente, inclusi i taxani, ha dimostrato un vantaggio superiore a questo farmaco, sia in monoterapia che in combinazione. Sono stati pubblicati su Annals of Oncology (leggi abstract) i risultati di uno studio su una vasta popolazione di pazienti affetti da melanoma metastatico in stadio IV naïve alla chemioterapia (n = 529, di cui il 71% con malattia viscerale M1c) in cui è stato confrontato il trattamento con nab-paclitaxel in monoterapia verso dacarbazina in termini di efficacia e di sicurezza. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con valutazione radiologica indipendente, mentre l’endpoint secondario era la sopravvivenza globale (OS). In questo studio di fase III, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere nab-paclitaxel 150 mg/m2 ai giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane (n = 264) o dacarbazina 1000 mg/m2 ogni 3 settimane (n = 265), in prima linea metastatica. Le caratteristiche basali dei pazienti erano ben bilanciate. La maggioranza era di sesso maschile (66%), aveva uno stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 (71%) e malattia viscerale in stadio M1c (65%). L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto e nelle analisi finali la PFS mediana è risultata rispettivamente di 4.8 mesi nel braccio trattato con nab-paclitaxel e 2.5 mesi in quello trattato con dacarbazina (hazard ratio [HR] 0.792, intervallo di confidenza [IC] 95.1%: 0.631 – 0.992; p = 0.044) indipendentemente dalla mutazione BRAF, dai livelli basali di LDH e dall’età. Nei pazienti BRAF ‘wild type’, che hanno ricevuto nab-paclitaxel, la PFS è raddoppiata rispetto al gruppo trattato con dacarbazina (2.5 mesi vs 5.4 mesi; p = 0.088). La OS mediana è stata di 12.6 mesi con nab-paclitaxel e 10.5 mesi con dacarbazina (HR 0.897, IC 95.1%: 0.738 – 1.089; p = 0.271), ma probabilmente la mancata sopravvivenza attesa è stata influenzata dai successivi trattamenti somministrati ai pazienti dopo progressione della malattia, inclusi i nuovi inibitori di BRAF. Il tasso di risposta globale (ORR), valutato indipendentemente, è stato del 15% vs 11% (p = 0.239) e il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 39% vs 27% (p = 0.004), rispettivamente con nab-paclitaxel vs dacarbazina. Nab-paclitaxel ha quindi ridotto il rischio di morte o di progressione della malattia del 20% rispetto alla dacarbazina. Questo effetto è già evidente dopo i primi 3 mesi di trattamento ed è mantenuto per oltre 30 mesi, permettendo ai pazienti di continuare la terapia con nab-paclitaxel per un tempo quasi doppio rispetto a quelli che assumono dacarbazina (durata del trattamento: 11.1 vs 6.4 mesi). Infatti anche se durante il trattamento con nab-paclitaxel la tossicità ematologica e neuropatica sono state maggiori rispetto alla dacarbazina, una lieve modifica delle dosi di nab-paclitaxel ha consentito di ottenere una riduzione della neuropatia al grado < 1 entro un mese, mantenendo un’intensità di dose pari al 98%. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3, correlati al trattamento, erano neuropatia (nab-paclitaxel 25% vs dacarbazina 0%; p < 0.001) e neutropenia (nab-paclitaxel 20% vs dacarbazina 10%; p = 0.004) e non è stata osservata correlazione tra proteina secreta acida e ricca in cisteina (SPARC) e PFS in entrambi i bracci. In conclusione, nab-paclitaxel ha dimostrato un maggior beneficio clinico rispetto alla dacarbazina, in termini di PFS e di tasso di controllo della malattia, con un profilo di sicurezza maneggevole e, quindi, può essere considerato una valida opzione terapeutica per i pazienti con melanoma metastatico. L’analisi dei sottogruppi ha evidenziato anche che il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione offerto da nab-paclitaxel si ottiene a prescindere dallo stato di mutazione di BRAF. Inoltre, il trattamento con il nanofarmaco ha ritardato maggiormente la progressione rispetto a dacarbazina anche nei pazienti con melanoma più avanzato (HR 0.734; IC 95%: 0.558 – 0.965; p = 0.028). Gli autori (in Italia, i gruppi della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori e Istituto Europeo di Oncologia di Milano) spiegano che nab-paclitaxel è attualmente raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) come singolo agente per il melanoma avanzato o metastatico. Tuttavia, sottolineano, i risultati degli studi clinici in corso sul nanofarmaco in combinazione con terapie mirate o le nuove immunoterapie potrebbero contribuire, in futuro, ad ampliare questa raccomandazione, in quanto, visto il suo profilo di sicurezza, nab-paclitaxel potrebbe rappresentare una buona terapia di base.