STUDIO DI FASE 1B SULLA COMBINAZIONE DI VEMURAFENIB E COBIMETINIB IN PAZIENTI CON MELANOMA AVANZATO CON MUTAZIONE BRAF(V600)

L’aggiunta di un inibitore MEK a un inibitore BRAF potenzia l’inibizione sulla crescita tumorale, ritarda la resistenza acquisita e annulla l’attivazione paradossale della via MAPK in modelli preclinici di melanoma con mutazione BRAF. Ricercatori statunitensi e australiani hanno valutato la sicurezza e l’efficacia della combinazione dell’inibizione BRAF, con vemurafenib, e MEK, con cobimetinib, in pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF. Gli autori dello studio, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology, hanno avviato uno studio di fase 1b in pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF(V600), includendo quelli che avevano mostrato di recente progressione durante il trattamento con vemurafenib o che non avevano mai ricevuto un inibitore BRAF. Nella fase di incremento della dose di questo studio, i pazienti sono stati trattati con vemurafenib alle dosi di 720 mg o 960 mg, due volte al giorno continuativamente, e cobimetinib alle dosi di 60 mg, 80 mg o 100 mg una volta al giorno per 14 giorni, con interruzione della somministrazione di farmaco per 14 giorni (regime 14/14), o per 21 giorni e interruzione per 7 giorni (21/7) oppure continuativamente (28/0). Endpoint primario era la sicurezza della combinazione dei farmaci e l’identificazione degli effetti tossici, dose-limitanti, e della dose massima tollerata. L’efficacia era un endpoint secondario chiave. Tutti i pazienti trattati con vemurafenib e cobimetanib sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza ed efficacia (popolazione ‘intention-to-treat’). Lo studio ha già completato l’arruolamento e tutte le analisi sono finali. I risultati indicano che 129 pazienti in totale sono stati trattati con i 10 regimi di dosaggio, che hanno combinato vemurafenib e cobimetinib: 66 avevano mostrato recente progressione con vemurafenib e 63 non erano mai stati trattati con un inibitore BRAF. Effetti tossici dose-limitanti sono insorti in 4 pazienti: un paziente con schedula di vemurafenib 960 mg due volte al giorno e cobimetanib 80 mg una volta al giorno 14/14 ha sviluppato fatigue di grado 3 per più di 7 giorni; un paziente in schedula di vemurafenib 960 mg due volte al giorno e cobimetanib 60 mg una volta al giorno 21/7 ha mostrato prolungamento di QTc di grado 3 e due pazienti in schedula di vemurafenib 960 mg due volte al giorno e cobimetanib 60 mg una volta al giorno 28/0 hanno manifestato effetti tossici dose-limitanti (uno stomatite e fatigue di grado 3 e l’altro artralgia e mialgia). La dose massima tollerata è risultata vemurafenib 960 mg due volte al giorno in combinazione a cobimetanib 60 mg una volta al giorno in schedula 21/7. Considerando tutti i regimi utilizzati, gli eventi avversi più comuni erano diarrea (83 pazienti, 64%), rash cutaneo non-acneiforme (77 pazienti, 60%), anormalità degli enzimi epatici (64 pazienti, 50%), fatigue (62 pazienti, 48%), nausea (58 pazienti, 45%) e fotosensibilizzazione (52 pazienti, 40%). La maggior parte degli eventi avversi era di intensità da lieve a moderata. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 erano carcinoma cutaneo a cellule squamose (12 pazienti, 9%; tutti di grado 3), elevati livelli di fosfatasi alcalina (11 pazienti, 9%) e anemia (9 pazienti, 7%). Risposte obiettive confermate sono state registrate in 10 dei 66 pazienti (15%) che avevano di recente mostrato progressione con vemurafenib, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 2,8 mesi (IC 95%: 2,6 – 3,4). Risposte obiettive confermate sono state osservate in 55 dei 63 pazienti (87%) che non avevano mai ricevuto un trattamento con inibitore BRAF, inclusi 6 (10%) che hanno manifestato una risposta completa; la sopravvivenza mediana libera da progressione era 13,7 mesi (IC 95%: 10,1 – 17,5). In conclusione, la combinazione di vemurafenib e cobimetanib è risultata sicura e tollerabile quando i farmaci sono stati somministrati alle rispettive dosi massime tollerate. La combinazione mostra promettente attività antitumorale ma un ulteriore sviluppo clinico è necessario nei pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF(V600), in particolare in quelli che non sono mai stati trattati con un inibitore BRAF. Test clinici di conferma dei risultati sono attualmente in corso.

Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. The Lancet Oncology 2014 Aug;15(9):954