Medinews
3 Ottobre 2012

STRATEGIE DELLE AZIENDE INNOVATRICI: ANTICORPI DI NUOVA GENERAZIONE PER COMPETERE CON I BIOSIMILARI

Asher Mullard, giornalista scientifico, nell’articolo pubblicato su Nature Reviews Drug Discovery esamina le strategie che le aziende innovatrici di biologici (anticorpi monoclonali, mAb, con brevetto in scadenza) stanno utilizzando per contrastare la sostituzione dei loro prodotti con i biosimilari. Dopo l’introduzione dei biologici negli anni ’90, sono stati sintetizzati non solo mAb competitori e ‘me too’, ma anche biosimilari, già approvati in India e Corea del Sud ma che stanno per essere introdotti nel mercato. L’European Medicine Agency (EMA) ha già ricevuto documentazione del primo mAb biosimilare di infliximab (specifico per il TNF-alfa), che potrebbe essere approvato entro l’anno. D’altra parte, la Food and Drug Administration (FDA) ha ritardato la pubblicazione della regolamentazione sui biosimilari, ma esiste un solido lavoro di preparazione che fa pensare che gli Stati Uniti siano già pronti a rispondere alla domanda di approvazione di un biosimilare, come dichiara Jan Reichert, esperto in mAb del Tufts Center for the Study of Drug Development. A febbraio 2012, la FDA aveva già ricevuto 9 domande per l’approvazione di nuovi biosimilari in studio e 35 richieste di incontri di preparazione per biosimilari di 11 biologici approvati. Attualmente Pfizer sta testando nei pazienti (come già succede per Teva, Novartis, Merck&Co e altri) un biosimilare di rituximab (mAb di CD20, Roche), primo biologico che uscirà dal brevetto dell’Unione Europea (UE) a novembre 2013, seguito da altri 3 nell’anno successivo. Le aziende innovatrici hanno dunque sviluppato strategie di Ricerca e Sviluppo per duplicare i successi ottenuti dai prodotti di prima generazione e mantenere il mercato, cioè per produrre biologici che offrano uno standard di cura migliore dei biosimilari, attraverso modificazioni della molecola originaria, ad esempio riducendo l’immunogenicità nei ‘follow-on’, migliorando la somministrazione oppure producendo coniugati anticorpo-farmaco. Questi nuovi prodotti, poiché sviluppati dai biologici con caratteristiche conosciute, pur richiedendo specifici programmi di sviluppo hanno la strada spianata perché le aziende non devono partire da zero. Secondo Christian Schneider, Senior Medical Officer alla Danish Health and Medicine Authority e Chair del Working Group sui Biosimilari dell’EMA, molte informazioni potrebbero non essere necessarie, anche se questo aspetto non è stato formalizzato. Forse la via più semplice per proteggere un mAb dalla competizione e assicurargli un mercato più ampio è svilupparlo per altre indicazioni: è il caso di Roche-Genentech che dopo aver ricevuto l’approvazione per il cancro metastatico al colon di rituximab nel 2004 l’ha ampliata anche al cancro del polmone, del rene e del cervello ed è attualmente testato in più di 450 studi clinici. Anche infliximab è stato inizialmente approvato per il morbo di Crohn e ora ha altre sei indicazioni anti-infiammatorie. Questo approccio permetterebbe, nell’ambito della UE (ogni nuova indicazione prolunga di un anno il brevetto), di allontanare l’introduzione di un biosimilare visto che deve ricevere l’approvazione anche per tutte le ulteriori indicazioni. Tuttavia, questa strategia non è completamente sicura. Da una parte, i medici potrebbero utilizzare prodotti ‘off-label’, come sta già succedendo con bevacizumab al posto di ranibizumab (specifico per VEGF) nella degenerazione maculare umida correlata all’età. Dall’altra, è possibile usare nuove tecnologie e ingegnerizzazione dell’mAb per migliorarlo. Ad esempio, l’mAb chimerico (con sequenza in parte umana e in parte murina) può essere umanizzato o reso umano, anche se lo si mantiene contro lo stesso epitopo. Questi ‘follow-on’ sono meno immunogenici e offrono quindi profili rischio-beneficio migliori rispetto ai vecchi prodotti e ai biosimilari. Tuttavia, tale strategia non sempre funziona: Roche ha sviluppato ocrelizumab, un anticorpo umanizzato anti-CD20 di seconda generazione per sostituirlo a rituximab chimerico, ma gli studi clinici sulla sclerosi multipla hanno fallito per maggiore tossicità. Anche lo sviluppo di un mAb anti-TNF di seconda generazione (golimumab, mAb completamente umano di Johnson&Johnson), in alternativa a infliximab nell’artrite reumatoide, non ha avuto successo: la sequenza aminoacidica caratteristica e l’epitopo diverso dovevano favorire la somministrazione (sottocute vs endovenosa) e facilitare la sostituzione del prodotto di prima generazione. I dati di vendita dei due prodotti sono però molto lontani. Il beneficio principale degli mAb umanizzati o completamente umani è la ridotta immunogenicità, che però non è così importante nei pazienti oncologici e quindi ne limita l’uso in questo ambito. Roche ha combinato un mAb con rHuPH20 (Halozyme), forma sintetica di ialuronidasi, che doveva permettere il rilascio sottocutaneo dell’mAb, ma anche in questo caso è dubbio il beneficio rispetto al biologico originale. Altre aziende, come Roche e Genentech, stanno cercando di alterare la struttura molecolare di immunoglobuline G e produrre, con la glico-ingegnerizzazione, mAb di nuova generazione per aumentarne potenza, citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), emivita e altre caratteristiche. Tuttavia, visto che gli mAb presentano molteplici meccanismi d’azione è difficile predire quali attività sia necessario migliorare; ad esempio, trastuzumab agisce inibendo l’attività di HER2 attraverso la sua internalizzazione e induzione di ADCC, ma senza una chiara visione dell’importanza relativa di queste attività può essere rischioso iniziare studi clinici con i prodotti modificati. D’altra parte, la glico-ingegnerizzazione può anche aprire porte, come successo con GA201, un mAb anti-EGFR di nuova generazione di Roche. Sebbene gli anti-EGFR di prima generazione, come cetuximab di Bristol-Myers Squibb e Merck Serono, abbiano riscosso successo nel tumore del colon-retto, il 40% dei pazienti con mutazioni KRAS non risponde al trattamento. Roche crede che l’mAb anti-EGFR GA201, a elevata ADCC, dimostrerà la sua attività in questi pazienti. Anche la selezione di sottopopolazioni che non rispondono al trattamento è importante per i progressi della ricerca, così come l’approfondimento delle conoscenze sulla via HER2: trastuzumab ha rivoluzionato il trattamento del cancro mammario, ma la sua approvazione riguarda solo le pazienti con sovra-espressione di HER2 (circa il 20%) e inoltre tende facilmente a sviluppare resistenza. Notando che il segnale HER2 favorisce la dimerizzazione con altri membri della stessa famiglia, Roche ha sviluppato pertuzumab, rivolto verso un epitopo del recettore (II dominio) diverso da quello di trastuzumab (IV dominio). I due mAb insieme offrono, quindi, un beneficio maggiore e pertuzumab è stato approvato sulla base di uno studio clinico che ha indicato che l’associazione dei due mAb a docetaxel favorisce un prolungamento di 6 mesi della sopravvivenza libera da progressione in pazienti con cancro metastatico HER2-positivo della mammella. Tuttavia, la combinazione non estende necessariamente il ciclo vitale di trastuzumab e la somministrazione separata dei due mAb può favorire la sostituzione di trastuzumab con un biosimilare. Un altro approccio per lo sviluppo di mAb di nuova generazione, adottato da Roche, è rappresentato dal coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab-emtansina (T-DM1), che combina trastuzumab a una citotossina, unico nel suo genere ad essere testato in studi clinici. Tuttavia, poiché trastuzumab funziona come veicolo per la tossina, non sarà difficile sintetizzare ligandi che permettano l’internalizzazione della citotossina nelle cellule tumorali target. Ulteriori vie seguite dalle aziende innovatrici sono la produzione di anticorpi bi-specifici o multivalenti e di frammenti di anticorpi: tutti prodotti che somigliano poco all’mAb originale e richiedono quindi maggiore coinvolgimento di Ricerca e Sviluppo e al contempo mostrano un maggior rischio di tolleranza. In conclusione, autorità sanitarie e medici sono interessati soprattutto all’efficacia e alla sicurezza di questi nuovi prodotti; se non sono sicuri di questo allora continueranno a usare i vecchi farmaci o i biosimilari.
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