SOMMINISTRAZIONE DI MEK162 IN PAZIENTI CON MELANOMA AVANZATO CON MUTAZIONI NRAS O BRAF VAL600

I pazienti con melanoma che origina da mutazioni BRAF Val600 traggono beneficio dal trattamento con inibitori BRAF. Tuttavia, al momento non esiste trattamento target per i pazienti che presentano tumori BRAF ‘wild-type’, inclusi quelli con mutazioni NRAS. Ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli, in collaborazione con colleghi italiani, tedeschi, olandesi, svizzeri e statunitensi, hanno condotto uno studio non randomizzato, aperto, di fase 2, per valutare l’utilizzo di MEK162, una piccola molecola che inibisce MEK1/2, in pazienti con melanoma avanzato e mutazione NRAS o BRAF Val600, assegnati a uno dei tre bracci di trattamento (sulla base dello stato di mutazione: MEK162 45 mg x 2 volte al giorno nel melanoma con mutazione NRAS, MEK162 45 mg x 2 volte al giorno oppure MEK162 60 mg x 2 volte al giorno nel melanoma con mutazione BRAF). I pazienti sono stati arruolati in ospedali universitari o centri oncologici privati in Europa e negli Stati Uniti. I pazienti erano eleggibili anche se avevano ricevuto una precedente terapia con inibitori BRAF, ma non se erano stati sottoposti a previo trattamento con inibitore MEK. Endpoint primario era la proporzione di pazienti che avevano mostrato risposta obiettiva (cioè risposta completa o risposta parziale confermata). In questo studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology sono riportati i dati relativi ai pazienti che avevano ricevuto solo il dosaggio di 45 mg. Gli autori hanno determinato l’attività clinica in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di MEK162 e in quelli valutabili (di cui erano disponibili due esami CT) e stanno attualmente arruolando nello studio altri pazienti con mutazioni NRAS (sulla base di una variazione del protocollo iniziale). Tra il 31 marzo 2011 e il 17 gennaio 2012, sono stati arruolati 71 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di MEK162 (45 mg). Entro il 29 febbraio 2012 (cut-off), la durata mediana di follow-up è stata 3,3 mesi (range: 0,6 – 8,7; IQR 2,2 – 5,0). Nessun paziente ha manifestato risposta completa, mentre 6 dei 30 pazienti (20%) con melanoma e mutazione NRAS hanno ottenuto risposta parziale (3 confermati) e così anche 8 dei 41 pazienti (20%) con melanoma e mutazione BRAF (2 confermati). Gli eventi avversi più frequenti erano dermatite acneiforme (18 pazienti con mutazione NRAS [60%] e 15 con mutazione BRAF [37%]), rash cutaneo (rispettivamente 6 [20%] vs 16 [39%]), edema periferico (10 [33%] vs 14 [34%]), edema facciale (9 [30%] vs 7 [17%]), diarrea (8 [27%] vs 15 [37%]) e aumentati livelli di creatin-fosfochinasi (11 [37%] vs 9 [22%]). L’incremento di enzima creatin-fosfochinasi è risultato l’evento avverso di grado 3 – 4 più comune (rispettivamente 7 [23%] vs 7 [17%]). Quattro pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi (due per braccio), che includevano diarrea, disidratazione, dermatite acneiforme, deterioramento fisico generale, frequenza cardiaca irregolare, malessere generale e perforazione dell’intestino tenue, ma non si sono verificati decessi correlati al trattamento. In conclusione, secondo gli autori dello studio, MEK162 è la prima terapia target che mostra attività nei pazienti con melanoma con mutazione NRAS e potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per un tumore con pochi trattamenti efficaci possibili.

MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncology 2013 Mar;14(3):249