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27 Gennaio 2015

SCREENING DEL PRODOTTO DI FUSIONE FIG-ROS1 MEDIANTE ‘NESTED’ PCR IN CARCINOMI DEL TRATTO BILIARE

In molti tipi di tumori sono stati rilevati riarrangiamenti che coinvolgono il gene ROS1. I prodotti di tali riarrangiamenti sono considerati come potenziali bersagli di terapie antitumorali. Un gruppo di ricercatori dell’Università di Torino, presso l’IRCCS di Candiolo, ha sviluppato un nuovo test PCR, rapido, specifico e sensibile, per lo screening del prodotto di fusione dei geni FIG e ROS1 e lo ha utilizzato in una serie di pazienti italiani affetti da carcinoma del tratto biliare. Nello studio pubblicato sulla rivista Genes Chromosomes and Cancer (leggi abstract), gli autori hanno analizzato con ‘nested’ PCR campioni di tessuto (fissati in formalina e inclusi in paraffina), ottenuti da 65 pazienti italiani con carcinoma del tratto biliare e sei linee cellulari, per esaminare la prevalenza del prodotto di fusione FIG-ROS1, già precedentemente descritta in casistiche orientali. La specificità e la sensibilità della ‘nested’ PCR sono state investigate in cellule U118MG, positive per il prodotto di fusione FIG-ROS1, in esperimenti di ricostituzione con cellule mononucleate di sangue periferico. I risultati indicano che sei dei 65 pazienti (9%) con carcinoma del tratto biliare sono risultati positivi per il prodotto di fusione FIG-ROS1 e comprendevano 2 dei 14 pazienti (14%) con carcinoma della cistifellea e 4 dei 25 pazienti (16%) con colangiocarcinoma extraepatico. Nessuno dei 26 casi di colangiocarcinoma intraepatico presentava il prodotto di fusione FIG-ROS1 e tutte le linee cellulari erano negative a questa variante. In conclusione, lo studio ha dimostrato in una casistica italiana che il 14 – 16% dei pazienti con carcinoma della cistifellea e colangiocarcinoma extraepatico presenta un riarrangiamento genico con comparsa del prodotto di fusione FIG-ROS1. Questo risultato potrebbe avere implicazioni cliniche rilevanti dato che questi pazienti potrebbero beneficiare del trattamento con inibitori specifici di ROS1.
Il dott. Francesco Leone, coordinatore dello studio e ricercatore universitario presso l’Università degli Studi di Torino e l’Istituto di Candiolo, Fondazione del Piemonte per l’Oncologia-IRCCS, ha sottolineato che “diversi studi hanno dimostrato che i tumori biliari sono un insieme eterogeneo di neoplasie caratterizzate da molteplici e complesse alterazioni genetiche [1,2]. Le opzioni terapeutiche attuali negli stadi avanzati sono limitate e ottengono un controllo della malattia temporaneo con un modesto impatto sulla sopravvivenza. Gli standard di chemioterapia, identificati nelle associazioni di gemcitabina e platinoidi, hanno raggiunto negli studi clinici sopravvivenze mediane di meno di un anno [3,4]. Recenti studi randomizzati hanno valutato le possibili associazioni alla chemioterapia di farmaci a bersaglio molecolare come gli anticorpi monoclonali anti-EGFR (cetuximab e panitumumab) [5,6] e le piccole molecole inibitrici della chinasi di EGFR (erlotinib) [7], senza tuttavia raggiungere significativi miglioramenti in termini di sopravvivenza. Nuovi bersagli terapeutici possono essere identificati, analogamente a quanto dimostrato in altre neoplasie, nel prodotto di fusione di specifici riarrangiamenti genici. Tra i possibili candidati il gene ROS1 è risultato, in seguito alla formazione di diversi prodotti di fusione, un importante ‘driver’ della proliferazione cellulare, efficacemente contrastato con l’utilizzo di inibitori quali crizotinib, foretinib e ceritinib, ottenendo risposte obiettive fino al 70% in tumori polmonari con traslocazioni coinvolgenti il gene ROS1 [8]”.
“Il nostro studio – conclude il dott. Leone, – dimostrando con una tecnica semplice e sensibile una discreta prevalenza di riarrangiamenti FIG-ROS nei tumori biliari, pone le basi per lo sviluppo di studi clinici rivolti al sottogruppo di pazienti con tumore che esprime il target molecolare, opportunamente identificato con l’utilizzo del test di screening. Un tale studio rappresenterebbe un contributo coerente con l’idea di personalizzare il trattamento antitumorale in base a ogni specifico assetto genetico”.

Bibliografia
1. Andersen, J.B., Spee, B., Blechacz, B.R. et al. Genomic and genetic characterization of cholangiocarcinoma identifies therapeutic targets for tyrosine kinase inhibitors. Gastroenterology 2012; 142: 1021
2. Sia, D., Hoshida, Y., Villanueva, A. et al. Integrative molecular analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals 2 classes that have different outcomes. Gastroenterology 2013; 144: 829
3. Valle, J., Wasan, H., Palmer, D.H. et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010; 362: 1273
4. Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol 2010; 28: 4581
5. Malka D, Cervera P, Foulon S, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol 2014 Jul; 15(8): 819
6. Leone F, Marino D, Filippi R, et al. A Phase II, Open-label, Randomized Clinical Trial of Panitumumab plus Gemcitabine and Oxaliplatin (GEMOX) versus GEMOX alone as First Line Treatment in Advanced Biliary Tract Cancer. The Vecti-BIL Study. Proceedings of the 2015 Gastrointestinal Cancer Symposium Abs 281, P 71
7. Lee J, Park SH, Chang HM, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2012 Feb; 13(2): 181
8. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014 Nov 20; 371(21): 1963
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