RITUXIMAB, OFATUMUMAB E ALTRI ANTICORPI MONOCLONALI ANTI-CD20 UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

La leucemia linfocitica cronica (CLL) rappresenta il 25% delle leucemie ed è la più comune neoplasia maligna di tipo linfoide nei Paesi occidentali. I trattamenti standard includono mono- e poli-chemioterapie, spesso combinate con anticorpi monoclonali come rituximab o alemtuzumab. Tuttavia, l’impatto di questi agenti rimane poco chiaro ed è stato suggerito possano aumentare il rischio di infezioni gravi. I ricercatori afferenti al Cochrane Haematological Malignancies Group dell’Ospedale-Universitario di Colonia hanno condotto questa revisione con l’intento di fornire una risposta basata sull’evidenza che riguardi i benefici clinici e i pericoli della somministrazione di anticorpi monoclonali anti-CD20 (come rituximab, ofatumumab, GA₁₀₁) rispetto a nessuna terapia o ad altre terapie anti-leucemiche in pazienti con CLL, indipendentemente dallo stato della malattia. Hanno, a questo scopo, condotto una ricerca bibliografica sul Registro Centrale di Studi Controllati della Cochrane (The Cochrane Library numero 12, 2011), MEDLINE (da gennaio 1990 al 4 gennaio 2012) ed EMBASE (dal 1990 al 20 marzo 2009), oltre alla ricerca di studi controllati randomizzati pubblicati negli atti dei congressi (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association e European Society of Medical Oncology). Nell’analisi sono stati inclusi tutti gli studi controllati randomizzati che avevano esaminato anticorpi monoclonali anti-CD20 rispetto a nessuna terapia o a terapia anti-leucemica, come chemioterapia o anticorpi monoclonali, in pazienti con CLL di nuova diagnosi o in recidiva. Gli autori della revisione hanno utilizzato gli hazard ratio (HR) come misura dell’effetto sulla sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e tempo al trattamento successivo, e i risk ratio (RR) per valutare i tassi di risposta, la mortalità correlata al trattamento (TRM) e gli eventi avversi. Due autori hanno riesaminato indipendentemente i dati estratti e valutato la qualità degli studi clinici. I risultati indicano che gli autori hanno esaminato in tutto 1150 referenze e hanno identificato 7 studi clinici controllati randomizzati che avevano coinvolto 1.763 pazienti, anche se solo 5 sono stati inclusi nelle due separate meta-analisi eseguite dagli autori. La qualità globale degli studi è stata valutata da moderata a elevata: tutti gli studi erano randomizzati e in aperto, tuttavia, due sono stati pubblicati solo in forma di abstract, quindi è stato impossibile determinare, per questi studi, il potenziale rischio di bias. Tre studi controllati randomizzati (1.421 pazienti) hanno valutato l’efficacia di anticorpi monoclonali anti-CD20 (ad es. rituximab) in associazione alla chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia. Le meta-analisi hanno indicato un vantaggio statisticamente significativo nella OS (HR 0,78; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,62 – 0,98; p = 0,03; numero di trattamenti necessari ad ottenere un effetto benefico addizionale [NNTB] = 12) e PFS (HR 0,64; IC 95%: 0,55 – 0,74; p < 0,00001) nei pazienti che avevano ricevuto rituximab. Tuttavia, nel braccio di rituximab si sono verificati più eventi avversi, di grado 3 e 4 secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) (3 studi; 1.398 pazienti; RR 1,15; IC 95%: 1,08 – 1,23; p < 0,0001; numero di trattamenti prima di manifestare un esito dannoso addizionale [NNTH] = 9), ma senza portare ad una differenza significativa della TRM (3 studi; 1.415 pazienti; RR 1,19; IC 95%: 0,70 – 2,01; p = 0,52). Due studi clinici (177 pazienti) hanno valutato l’effetto di rituximab rispetto ad alemtuzumab: nessuno dei due ha riportato i dati di OS e PFS e non è stata riscontrata differenza significativa tra i due bracci riguardo il tasso di risposta completa (CRR) (RR 1,21; IC 95%: 0,94 – 1,58; p = 0,14) o la TRM (RR 0,31; IC 95%: 0,06 – 1,51; p = 0,15). Tuttavia, lo studio CLL2007FMP è stato interrotto precocemente per un aumento della mortalità nel braccio con alemtuzumab, nel quale si è manifestato anche un maggior numero di eventi avversi gravi (43 vs 22%, nel braccio con alemtuzumab vs rituximab; p = 0,006). Due studi hanno valutato dosaggi o schedule diverse di anticorpi monoclonali anti-CD20: uno, che ha incluso 104 pazienti, ha esaminato due schedule diverse di rituximab (braccio a regime contemporaneo: fludarabina e rituximab [Flu-R], seguita da consolidamento con rituximab, rispetto al braccio sequenziale, con fludarabina da sola, seguita da consolidamento con rituximab). La comparazione dei due regimi (contemporaneo vs sequenziale) di rituximab ha mostrato una differenza significativa della CRR con una percentuale rispettivamente del 33 vs 15% (p = 0,04), che non ha portato a differenze significative della OS (HR 1,14; IC 95%: 0,20 – 6,65; p = 0,30) o della PFS (HR 0,96; IC 95%: 0,43 – 2,15; p = 0,11). Inoltre, i risultati non hanno indicato differenze tra gli eventi avversi, eccetto la neutropenia, che è stata osservata più spesso nei pazienti inclusi nel braccio a regime contemporaneo. Un ultimo studio (61 pazienti) ha esaminato due diversi dosaggi di ofatumumab (500 e 1.000 mg) in associazione a FluC. Nel braccio che esaminava ofatumumab non è stata determinata la OS e non è stata raggiunta una PFS mediana per il follow-up troppo breve (8 mesi). Nello stesso studio non sono state osservate differenze significative tra i due bracci sia per CRR (32 vs 50% nel braccio a FCO₅₀₀ vs FCO_1.000; p = 0,10) o eventi avversi (anemia, neutropenia, trombocitopenia). In conclusione, questa meta-analisi suggerisce che i pazienti che ricevono chemioterapia e rituximab traggono beneficio in termini di OS e PFS, rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia. Quindi, i dati supportano la raccomandazione di utilizzare rituximab in combinazione con FluC quale opzione per la terapia di prima linea o nei pazienti che presentano recidiva o CLL refrattaria. L’evidenza disponibile per le altre comparazioni valutate non è invece sufficiente a trarre conclusioni definitive.