The inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) could potentially overcome or delay resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer that is positive for hormone receptor (HR) and negative for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). In this randomized, placebo-controlled, phase 3 trial, we evaluated the efficacy and safety of the selective CDK4/6 inhibitor ribociclib combined with letrozole for first-line treatment in 668 postmenopausal women with HR-positive, HER2-negative recurrent or metastatic breast cancer who had not received previous systemic … (leggi tutto)
Il ribociclib è un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6 (CDK 4/6) che induce l’arresto della cellula in fase G1. Nello studio MONALEESA 2, condotto in 668 pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, la combinazione ribociclib + letrozolo ha evidenziato rispetto a placebo + letrozolo:– una PFS significativamente più lunga (non raggiunta vs 14,7 mesi; HR = 0,56),
– un tasso di risposte obiettive (RC + RP) significativamente più alto (40,7% vs 27,5%; p < 0,001),
– un tasso di neutropenia di grado 3/4 molto rilevante (60% vs 1%), anche se asintomatica nella maggior parte dei casi (solo l’1,5% delle donne ha infatti presentato neutropenia febbrile),
– aumento delle transaminasi nel 6-9% dei casi (vs 1% del gruppo placebo) ma asintomatico e reversibile con l’aggiustamento delle dosi.
Questi dati confermano quindi l’ipotesi che l’aggiunta del ribociclib al letrozolo può dilazionare la comparsa di resistenza all’endocrinoterapia di prima linea. È pur vero che lo studio MONALEESA 2 ha arruolato un’alta proporzione di pazienti con malattia endocrino-sensibile (malattia metastatica de novo nel 34% dei casi; DFI > 24 mesi nel 60% delle pazienti); tuttavia la durata della PFS è stata più lunga in tutti i sottogruppi che hanno ricevuto ribociclib, compresi quelli con o senza metastasi viscerali.
Vanno sottolineate tre osservazioni.
1) I risultati del MONALEESA 2 sono in linea con quelli riportati dallo studio PALOMA 2 (palbociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo) sia in termini di PFS (con un 42% di riduzione del rischio proporzionale di progressione o di morte; HR = 0,58) che di tossicità.
Tuttavia, attualmente gli inibitori di CDK 4/6 non sono autorizzati in Italia.
2) Lo studio MONALEESA 2 non permetteva, alla progressione, il crossover dal braccio placebo al braccio ribociclib e quindi non abbiamo dati di efficacia della sequenza letrozolo + placebo => letrozolo + ribociclib per capire se, in questa popolazione ormono-sensibile, l’utilizzo del ribociclib in seconda linea possa determinare comunque un beneficio analogo. E, vista l’assenza di studi di sequenze ormonali nella fase metastatica, questi dati sarebbero stati importanti.
3) Nello studio MONALEESA 2 si sono verificate 4 morti durante il trattamento: 3 nel gruppo ribociclib e 1 nel gruppo placebo. Una morte improvvisa del gruppo ribociclib si è associata ad ipokaliemia di grado 3 e a un prolungamento del tratto QT di grado 2; pertanto le pazienti in trattamento con ribociclib non devono assumere farmaci concomitanti associati a rischio di prolungamento del tratto QT.