In a patient who had metastatic anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer, resistance to crizotinib developed because of a mutation in the ALK kinase domain. This mutation is predicted to result in a substitution of cysteine by tyrosine at amino acid residue 1156 (C1156Y). Her tumor did not respond to a second-generation ALK inhibitor, but it did respond to lorlatinib (PF-06463922), a third-generation inhibitor. When her tumor relapsed, sequencing … (leggi tutto)
L’articolo ci mette immediatamente in una condizione di “imbarazzo” portandoci nel mondo dei pazienti affetti da NSCLC con riarrangiamento di Alk ed entrando nel merito dei possibili algoritmi terapeutici passando da un inibitore all’altro … quando nel nostro paese non abbiamo ancora la possibilità di accedere al primo di questi come trattamento di prima linea, farmaco che ha ottenuto l’approvazione da parte di FDA ormai 5 anni fa.Pur con molte similitudini con la condizione di mutazione attivante di EGFR, il riarrangiamento di Alk ha alcune peculiarità, soprattutto per quanto riguarda i meccanismi alla base dell’insorgere della resistenza. In questo lavoro viene descritto il caso di una paziente già trattata con crizotinib e con ceritinib in cui la rebiopsia evidenzia la co-esistenza della mutazione C1156Y, già presente prima del trattamento con crizotinib, e L1198F. L1198F conferisce resistenza a lorlatinib, ma aumenta la possibilità di attività di crizotinib eliminando l’effetto della C1156Y e, di fatto, ri-sensibilizzando le cellule all’effetto del primo inibitore. Il lavoro sottolinea quindi due aspetti importanti: la rilevanza della rebiopsia in questi pazienti e la necessità di disporre di questi farmaci per poter impostare un adeguato algoritmo terapeutico.
