RAMUCIRUMAB VS PLACEBO COME TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA IN PAZIENTI CON CARCINOMA EPATICO AVANZATO DOPO TERAPIA DI PRIMA LINEA CON SORAFENIB: STUDIO REACH, RANDOMIZZATO, MULTICENTRICO, DI FASE III, IN DOPPIO CIECO

L’angiogenesi mediata da VEGF e dal recettore 2 di VEGF contribuisce alla patogenesi del carcinoma epatico. Ramucirumab è un anticorpo monoclonale ricombinante IgG1 antagonista del recettore 2 di VEGF. I ricercatori americani, europei (in Italia, il gruppo dell’Istituto Oncologico Veneto, IRCCS di Padova) e asiatici, afferenti allo studio REACH, hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di ramucirumab nel carcinoma epatico avanzato dopo terapia di prima linea con sorafenib. In questo studio di fase III, randomizzato, multicentrico, controllato vs placebo, in doppio cieco (REACH), i pazienti sono stati arruolati in 154 centri di 27 Paesi distribuiti in tutto il mondo. I pazienti eleggibili erano di età ≥ 18 anni, avevano carcinoma epatico con malattia, secondo il Barcelona Clinic Liver Cancer, in stadio C o B, refrattaria o non trattabile con terapia locoregionale, malattia epatica Child-Pugh A, performance status (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1, precedente trattamento con sorafenib (interrotto per progressione o intolleranza) e adeguati parametri ematologici e biochimici. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere ramucirumab (8 mg/kg) per via endovenosa o placebo, ogni 2 settimane, in aggiunta alla migliore cura di supporto, fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o morte. La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica e cause della malattia epatica con stratificazione a blocchi scambiati. I pazienti, i sanitari, i ricercatori e i responsabili dell’azienda farmaceutica che ha finanziato lo studio non erano a conoscenza dell’assegnazione del trattamento. Endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione ‘intention-to-treat’. Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), tra il 4 novembre 2010 e il 18 aprile 2013, sono stati arruolati 565 pazienti, di questi 283 sono stati assegnati a ramucirumab e 282 a placebo. La sopravvivenza globale mediana nel gruppo con ramucirumab è risultata pari a 9.2 mesi (IC 95%: 8.0 – 10.6) vs 7.6 mesi (IC 95%: 6.0 – 9.3) nel gruppo con placebo (HR 0.87, IC 95%: 0.72 – 1.05; p = 0.14). Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono manifestati nel 5% o più dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento erano ascite (13 su 277 pazienti trattati con ramucirumab [5%] vs 11 su 276 pazienti trattati con placebo [4%]), ipertensione (34 [12%] vs 10 [4%]), astenia (14 [5%] vs 5 [2%]), progressione della neoplasia maligna (18 [6%] vs 11 [4%]), elevate concentrazioni di aspartato aminotransferasi (15 [5%] vs 23 [8%]), trombocitopenia (13 [5%] vs 1 [< 1%]), iperbilirubinemia (3 [1%] vs 13 [5%]) ed elevata bilirubina nel sangue (5 [2%] vs 14 [5%]). L’evento avverso grave di ogni grado o di grado 3 o superiore, più frequentemente riportato (≥ 1%) dopo il trattamento, era la progressione della neoplasia maligna. In conclusione, il trattamento di seconda linea con ramucirumab non ha significativamente migliorato la sopravvivenza rispetto a placebo nei pazienti con carcinoma epatico avanzato. Nessuna nuova segnalazione di sicurezza è stata riportata nei pazienti eleggibili e il profilo di sicurezza era controllabile.