PROPOSTA DI ALGORITMO PER LA SCELTA DELLA SEQUENZA DI INIBITORI BRAF E IPILIMUMAB IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO

In studi di fase III, ipilimumab e vemurafenib hanno entrambi dimostrato migliorare la sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico. Sebbene vemurafenib sia associato a una attività a rapida insorgenza, le risposte sono spesso di durata limitata. Al contrario, le risposte a ipilimumab si manifestano più tardivamente, ma risultano più durature. Al momento esistono dati relativi alla sequenza consigliabile per questi due agenti in pazienti che presentano mutazione BRAFV600. Lo studio pubblicato sulla rivista Journal of Translational Medicine è stato disegnato per identificare i fattori che possono essere utilizzati per ottimizzare l’ordine di somministrazione di ipilimumab e inibitori BRAF in questa popolazione di pazienti. I ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori, Fondazione “G. Pascale” di Napoli e Centro Oncologico Regina Elena di Roma hanno condotto un’analisi retrospettiva, relativa a un singolo centro, dei pazienti trattati con vemurafenib (960 mg) o dabrafenib (150 mg), somministrati due volte al giorno, e ipilimumab (3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi), inclusi in uno studio clinico o in un programma di accesso allargato. I pazienti eleggibili sono risultati positivi alla mutazione BRAFV600 e hanno ricevuto vemurafenib o dabrafenib seguito da ipilimumab, o la sequenza inversa. In totale, 34 pazienti positivi alla mutazione BRAF sono risultati eleggibili allo studio, di cui 6 hanno ricevuto ipilimumab seguito da un inibitore BRAF e 28 sono stati trattati prima con un inibitore BRAF e poi, in progressione, con ipilimumab. Tra questi ultimi 28 pazienti, 12 hanno mostrato rapida progressione della malattia (43%), che è sfociata nel decesso, non riuscendo quindi a completare il trattamento con ipilimumab come da protocollo, e che sono stati classificati come pazienti “a rapida progressione della malattia”. La sopravvivenza globale mediana per i pazienti a rapida progressione è risultata di 5,7 mesi (IC 95%: 5,0 – 6,3), rispetto a 18,6 mesi (IC 95%: 3,2 – 41,3; p < 0,0001) in quelli che hanno completato il trattamento con ipilimumab. Fattori basali associati alla rapida progressione sono risultati l’elevazione dell’enzima lattico-deidrogenasi, performance status pari o superiore a 1 e presenza di metastasi cerebrali. I pazienti che più probabilmente possono manifestare rapida progressione sono risultati quelli che presentavano almeno due di questi fattori di rischio prima del trattamento basale (ipilimumab o vemurafenib). L’analisi degli autori suggerisce che può essere possibile identificare i pazienti ad alto rischio di rapida progressione della malattia al momento della recidiva con un inibitore BRAF e che possono non avere il tempo di completare successivamente il trattamento con ipilimumab. Gli stessi autori ipotizzano che questi pazienti positivi alla mutazione BRAF possano beneficiare del trattamento se ipilimumab viene somministrato per primo.

Sequencing of BRAF inhibitors and ipilimumab in patients with metastatic melanoma: a possible algorithm for clinical use. Journal of Translational Medicine 2012 May 28;10(1):107