sabato, 5 dicembre 2020
Medinews
8 Febbraio 2018

Phase II Study of BEZ235 versus Everolimus in Patients with Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor-Naıve Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors

This phase II study investigated whether targeting the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway via PI3K, mTOR complex 1 (mTORC1) and mTOR complex 2 (mTORC2) inhibition using BEZ235 may be more effective than mTORC1 inhibition with everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) who are naïve to mTOR inhibitor therapy. Patients with advanced pNET were randomized (1:1) to oral … (leggi tutto)

Due sono i farmaci a bersaglio molecolare approvati per il trattamento del tumore neuroendocrino pancreatico (pNET) localmente avanzato o metastatico: everolimus, inibitore del mammalian target of rapamycin (mTOR), e sunitinib, un inibitore multichinasico. Sono stati descritti diversi meccanismi di resistenza de novo o acquisita alla terapia con everolimus, inclusa l’iperattivazione della via di segnale PI3K/AKT mediante il complesso mTORC2, una subunità di mTOR non inibita dal farmaco. Il presente studio di fase II ha avuto l’obiettivo di confrontare everolimus con il BEZ235 (dactolisib), un inibitore di PI3K che agisce anche su entrambi i complessi mTORC (1 e 2), sulla base dei dati preclinici e di quelli provenienti dallo studio di fase I. Lo studio è stato interrotto precocemente (soltanto 62 pazienti dei 140 pianificati arruolati a ricevere everolimus 10 mg die o BEZ235 400 mg BID), a causa di un’alta incidenza di tossicità osservata nel braccio sperimentale che ha necessitato di frequenti riduzioni di dose e discontinuazioni dal trattamento. In particolare, gli eventi avversi più frequentemente associati a BEZ235 sono stati la diarrea (90,3 vs 54,8%), la stomatite (74,2 vs 64,5%) e la nausea (54,8 vs 32,3) e si è assistito, in generale, ad una maggiore percentuale di eventi di grado 3-4 con il farmaco sperimentale (83,9 vs 71%). La minore durata del trattamento con BEZ235 (22,9 settimane) rispetto a quella con everolimus (39,4 settimane) dovuta alla scarsa tollerabilità, potrebbe, inoltre, avere impattato negativamente sui risultati di efficacia, anch’essi a favore di everolimus (sopravvivenza libera da progressione, PFS: 8,2 vs 10,8 mesi; tasso di controllo della malattia: 61,3 vs 90,3%). In considerazione del profilo di tossicità poco favorevole, lo sviluppo clinico di BEZ235 è stato interrotto in modo definitivo. Ci si chiede, a questo punto, se altri inibitori con doppia azione su PI3K e mTOR, e dotati di una migliore maneggevolezza, possano in futuro essere testati nei pazienti con pNET e altri tumori.
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