giovedì, 25 febbraio 2021
Medinews
27 Aprile 2015

PANITUMUMAB E RADIOTERAPIA VS RADIO-CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI CON CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE DI TESTA E COLLO, NON RESECATO, LOCALMENTE AVANZATO: STUDIO CONCERT-2 DI FASE II, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, IN APERTO

Ricercatori europei, statunitensi e messicani hanno confrontato panitumumab, un anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti-EGFR, in combinazione alla radioterapia con la radio-chemioterapia in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo, non resecato, localmente avanzato. In questo studio internazionale, randomizzato, controllato, in aperto, di fase II CONCERT-2, i ricercatori hanno arruolato pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo, localmente avanzato, seguiti in 22 centri di 8 Paesi nel mondo. I pazienti di 18 anni o più con carcinoma a cellule squamose di testa e collo (non naso-faringe), localmente avanzato, in stadio III, IVa o IVb, non trattati precedentemente, con massa misurabile (≥ 10 mm in almeno una dimensione) e performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1, sono stati randomizzati (2:3) in aperto da un organismo indipendente a radio-chemioterapia (due cicli di cisplatino 100 mg/m2 durante la radioterapia) o a radioterapia e panitumumab (tre cicli di panitumumab 9 mg/kg ogni 3 settimane, somministrato in concomitanza alla radioterapia), con stratificazione a blocchi di 5. Tutti i pazienti hanno ricevuto 70 – 72 Gy alla massa tumorale principale e 54 Gy alle aree di malattia subclinica con radioterapia con frazionamento accelerato. Endpoint primario era il controllo loco-regionale a 2 anni, analizzato in tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento specifico assegnato secondo il protocollo (chemioterapia, irradiazione o panitumumab). Lo studio è stato chiuso e questa analisi finale è stata pubblicata sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract). Tra il 30 novembre 2007 e il 16 novembre 2009, sono stati arruolati 152 pazienti e 151 sono stati randomizzati al trattamento: 61 a radio-chemioterapia e 90 a radioterapia e panitumumab. Il controllo loco-regionale a 2 anni è risultato pari al 61% (IC 95%: 47 – 72) nel gruppo randomizzato a radio-chemioterapia vs 51% (IC 95%: 40 – 62) in quello con radioterapia e panitumumab. Gli eventi avversi più frequenti di grado 3 – 4 erano infiammazione alle mucose (25 su 62 pazienti [40%] nel gruppo con radio-chemioterapia vs 37 su 89 pazienti [42%] nel gruppo con radioterapia e panitumumab), disfagia (rispettivamente 20 [32%] vs 36 [40%]) e danno cutaneo da radiazioni (7 [11%] vs 21 [24%]). Eventi avversi gravi sono stati riportati in 25 dei 62 pazienti (40%) nel gruppo con radio-chemioterapia e in 30 degli 89 pazienti (34%) randomizzati a radioterapia e panitumumab. In conclusione, secondo gli autori panitumumab non può sostituire il cisplatino nel trattamento combinato alla radioterapia del carcinoma a cellule squamose di testa e collo in stadio III-IVb, non resecato. Dunque, il ruolo dell’inibizione di EGFR nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo, localmente avanzato, deve essere rivalutato.
Abbiamo chiesto un parere al dottor Marco Carlo Merlano, co-autore dello studio CONCERT 1 e Direttore di Oncologia Medica dell’ASOS Croce E. Carle di Cuneo, a proposito dei due studi CONCERT. “Gli studi CONCERT, nati sulla scia dell’entusiasmo indotto dai risultati dello studio di Bonner (NEJM 2006) basato sulla combinazione di radioterapia e cetuximab, sono studi randomizzati di fase II con panitumumab. Panitumumab e cetuximab sono farmaci parenti: infatti hanno lo stesso target (EGFR) e si collegano allo stesso dominio extracellulare (dominio 3), anche se non allo stesso epitopo. Differiscono per struttura: IgG2 il panitumumab e IgG1 il cetuximab: questa differenza conferisce ai due anticorpi diverse proprietà immunologiche. I due studi CONCERT sono stati disegnati con due obiettivi differenti ma complementari”.
“Il CONCERT 1 (studio a cui ha partecipato il dottor Merlano, ndr) voleva valutare il beneficio aggiuntivo del panitumumab alla combinazione cisplatino-radioterapia nei pazienti portatori di tumori localmente avanzati della testa e collo. Il CONCERT 2 voleva confrontare l’associazione panitumumab-radioterapia al trattamento standard cisplatino-radioterapia. Entrambi gli studi quindi potevano vantare il corretto braccio di controllo”.
“Lo studio CONCERT 1 ha reclutato in circa 2 anni 150 pazienti affetti da tumori squamosi della testa e collo localmente avanzati in stadio III-IVb. I pazienti provenivano da 41 centri selezionati in 9 Paesi e sono stati randomizzati in aperto secondo uno schema 2:3 al fine di aumentare il numero di soggetti esposti al panitumumab. I pazienti sono stati stratificati per T, N, sede del primitivo e tipo radioterapia (IMRT o 3D, nessun altro tipo di radioterapia era ammesso). I pazienti trattati nel braccio standard hanno ricevuto cisplatino alla dose di 100 mg/m2 ogni 21 giorni, per tre somministrazioni durante la radioterapia (70 Gy, frazionamento convenzionale), quelli trattati nel braccio sperimentale hanno ricevuto panitumumab (9 mg/Kg) e cisplatino (75 mg/m2) ogni 21 giorni, per tre somministrazioni durante la radioterapia (70 Gy, frazionamento convenzionale). L’endpoint primario era il controllo locale a 2 anni, mentre il PFS e la OS erano fra gli endpoint secondari. In questo studio, l’aggiunta del panitumumab – ricorda il dottor Merlano – non ha migliorato i risultati del trattamento chemioradioterapico né nell’endpoint primario né in quelli secondari. Anzi, l’outcome dei pazienti trattati con sola chemioradioterapia è risultato superiore in tutti gli endpoint analizzati. È stata fatta anche un’analisi post-hoc dei pazienti, che per varie ragioni nel gruppo di controllo hanno ricevuto una dose di cisplatino minore rispetto a quella prevista e analoga a quella somministrata nel braccio sperimentale. Benché questo confronto implichi importanti bias (per esempio, se i pazienti hanno ricevuto meno della dose pianificata di chemioterapia è verosimilmente dovuto a condizioni cliniche inferiori), è interessante e può generare ipotesi per futuri lavori, che questo sottogruppo ha evidenziato un controllo loco-regionale a due anni del 53%, inferiore a quello del gruppo sperimentale (61%). In generale, comunque, lo studio CONCERT 1 è in linea con i risultati negativi dello studio RTOG 0522 (chemioradioterapia ± cetuximab, JCO 2014) e dello studio di Martins (chemioradioterapia ± erlotinib, JCO 2013) e pone importanti dubbi sul vantaggio di combinare farmaci anti-EGFR con la chemioradioterapia”.
“Lo studio CONCERT 2 è stato disegnato come un ‘phase II estimation trial’ e conseguentemente non è stato potenziato per verificare nessuna specifica ipotesi. Per questo motivo – chiarisce il dott. Merlano -, le analisi statistiche sono esclusivamente descrittive. Solo nel caso di una chiara attività del trattamento sperimentale, avrebbe potuto evolvere verso una fase III. Lo studio ha reclutato in circa 2 anni 151 pazienti affetti da tumori squamosi della testa e collo localmente avanzati in stadio III-IVb. I pazienti provenivano da 22 centri selezionati in 8 Paesi e sono stati randomizzati in aperto secondo uno schema 2:3 al fine di aumentare il numero di soggetti esposti al panitumumab. I pazienti non sono stati stratificati per fattori prognostici noti, ma risultavano ben bilanciati alla fine del reclutamento. Quelli trattati nel braccio standard hanno ricevuto cisplatino alla dose di 100 mg/m2 ogni 21 giorni, per due somministrazioni durante la radioterapia (72 Gy con ‘concomitant boost’) e quelli trattati nel braccio sperimentale hanno ricevuto panitumumab, 9 mg/Kg per tre somministrazioni durante la radioterapia (72 Gy con ‘concomitant boost’). La combinazione panitumumab + radioterapia è risultata inferiore alla chemioradioterapia in tutti gli end-point di attività/efficacia analizzati. Per quanto riguarda la tossicità, questa è risultata bilanciata fra i due trattamenti, anche se più pazienti nel gruppo sperimentale (11%) hanno dovuto interrompere definitivamente il trattamento per tossicità rispetto al gruppo di controllo (3%)”.
“Conseguentemente – chiude il dott. Merlano – gli Autori hanno concluso che non c’è motivazione per procedere verso la fase III poiché non esistono basi sufficienti per poter ipotizzare che il panitumumab possa rimpiazzare il cisplatino nel trattamento integrato dei tumori della testa e collo localmente avanzati”.
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