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1 Settembre 2015

PANITUMUMAB DOPO PROGRESSIONE CON CETUXIMAB IN PAZIENTI CON TUMORE METASTATICO DEL COLON-RETTO KRAS ‘WILD-TYPE’: STUDIO DI SINGOLO CENTRO

Sono disponibili solo dati limitati sull’attività di panitumumab dopo fallimento di un regime contenente cetuximab e irinotecan in pazienti con tumore metastatico del colon-retto KRAS ‘wild-type’. Scopo di questo studio pubblicato sulla rivista Tumori (leggi abstract) era valutare se panitumumab manifestasse attività in questo ‘setting’. I ricercatori di Oncologia Medica dell’Ospedale “A. Perrino” di Brindisi hanno analizzato retrospettivamente 25 pazienti con tumore metastatico del colon-retto KRAS ‘wild-type’ che avevano ricevuto panitumumab tra luglio 2009 e gennaio 2013 dopo progressione durante il trattamento con cetuximab. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con cetuximab e irinotecan (n = 20) oppure oxaliplatino (n = 5); cetuximab era stato interrotto in 4 pazienti (16%) per intolleranza. In totale, 21 pazienti (84%) che avevano inizialmente risposto a cetuximab (tasso di risposta globale [ORR] e malattia stabile ≥ 5 mesi) hanno ricevuto panitumumab ‘off-label’ dopo progressione durante trattamento con cetuximab perché fortemente motivati a continuare il trattamento senza chemioterapia. Il numero mediano di cicli di panitumumab è stato 7 (range: 1 – 54) e soltanto 20 pazienti sono risultati valutabili in termini di ORR (5 hanno ricevuto 1 – 2 cicli di trattamento e sono deceduti); gli autori dello studio hanno osservato una risposta parziale (5%) e 5 stabilizzazioni di malattia (25%), per una durata mediana di 9 mesi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) mediane erano rispettivamente di 5 (range: 3 – 28) e 8 mesi (range: 5 – 41). Tutti i pazienti sono stati esaminati riguardo le tossicità; nessuno ha sviluppato anemia o neutropenia, un paziente (4%) ha manifestato trombocitopenia di grado 2, 8 (32%) secchezza della pelle o rash cutaneo di grado 2 – 3 e 2 pazienti (8%) nausea/vomito di grado 2, tutti valutati secondo i criteri del Common Terminology Criteria for Adverse Events, ver. 4.03. In conclusione, i dati di questo studio, pur considerando tutti i limiti di un’analisi retrospettiva, mostrano una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale più lunghe rispetto ad altre serie di pazienti nello stesso ‘setting’, dimostrando che panitumumab è efficace nel trattamento del tumore metastatico del colon-retto KRAS ‘wild-type’ in progressione dopo un precedente trattamento con cetuximab. Ulteriori conferme attraverso studi prospettici confirmatori sono tuttavia necessarie in serie più ampie di pazienti.
“Cetuximab e panitumumab – spiega la dottoressa Antonella Marino, primo autore dello studio e oncologo presso l’UOC Oncologia Medica & Breast Unit, Ospedale ‘A. Perrino’ di Brindisi – sono due anticorpi monoclonali che si legano con alta affinità al recettore del fattore di crescita epidermico EGFR ed inibiscono in maniera competitiva il legame dei ligandi naturali, promuovendo l’internalizzazione del recettore. Questo effetto inibitore porta alla repressione della via di trasduzione del segnale a valle che media la crescita cellulare, la proliferazione, l’apoptosi, l’invasione/metastatizzazione e l’angiogenesi. Nel periodo in cui sono stati trattati i pazienti nel nostro studio, il panitumumab aveva come indicazione il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato KRAS ‘wild-type’ in progressione dopo un regime di terapia contenente fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan e veniva rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale – continua la dottoressa – soltanto se impiegato in monoterapia in pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato KRAS ‘wild-type’ dopo fallimento di un regime di chemioterapia non contenente cetuximab o, se contenente cetuximab, interrotto per reazione avversa, in assenza di evidenza di progressione di malattia. L’impiego di panitumumab dopo fallimento di un regime di chemioterapia contenente cetuximab nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato KRAS ‘wild-type’ è stato valutato soltanto in due piccoli studi clinici con risultati peraltro contrastanti. Il primo studio ha analizzato in maniera prospettica 32 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato KRAS ‘wild-type’ che avevano ricevuto panitumumab dopo progressione a cetuximab, riportando un basso tasso di risposta obiettiva (22%) e mPFS di 3.6 mesi (Metges et al., 2010). Il secondo studio, su 20 pazienti nello stesso ‘setting’, non ha riportato alcuna attività (nessuna risposta obiettiva), con una mPFS di 1.7 mesi e mOS di 5.2 mesi (Wadlow et al., 2012). Pertanto l’efficacia del ‘rechallenge’ con panitumumab a fallimento del cetuximab ad oggi rimane non chiara. Scopo del nostro studio era di valutare se panitumumab avesse una certa attività nel suddetto ‘setting’. Abbiamo pertanto analizzato, in maniera retrospettiva, 25 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico KRAS ‘wild-type’ che hanno ricevuto tra luglio 2009 e gennaio 2013 panitumumab dopo progressione a cetuximab. Nella nostra casistica ben 21 dei 25 pazienti che avevano precedentemente risposto al cetuximab e con ECOG PS 0-1 hanno ricevuto panitumumab ‘off-label’ dopo progressione, in quanto fortemente motivati ad essere sottoposti ad ulteriore trattamento senza chemioterapia. I nostri dati, con tutti i limiti di un’analisi retrospettiva, mostrano una mPFS di 5 mesi e una mOS di 8 mesi, più lunghe rispetto a quelle descritte in altre serie limitate di pazienti nello stesso ‘setting’. Non è chiaro – aggiunge la dott.ssa Marino – perché pazienti che sono andati incontro a progressione a cetuximab possano ottenere un beneficio clinico dal panitumumab. Sebbene i due anticorpi monoclonali abbiano come bersaglio lo stesso recettore (EGFR), potrebbero legarsi a epitopi diversi e potrebbero inibire il segnale attraverso meccanismi distinti. Il panitumumab potrebbe pertanto rappresentare una strategia alternativa di trattamento con risultati soddisfacenti in pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato KRAS ‘wild-type’ in progressione dopo le terapie standard, inclusi regimi a base di cetuximab, dopo un periodo di risposta al cetuximab stesso. L’argomento – conclude la dottoressa Marino – è senz’altro interessante e necessiterebbe di ulteriori studi confirmatori prospettici con più ampie casistiche di pazienti, soprattutto alla luce dei più recenti dati sulla popolazione all-RAS ‘wild-type’ e considerando anche lo stato mutazionale completo di BRAF e PI3KCA”.
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