PALBOCICLIB, UN INIBITORE DELLA CHINASI CICLINO-DIPENDENTE 4/6, ASSOCIATO A LETROZOLO VS SOLO LETROZOLO NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL TUMORE MAMMARIO AVANZATO, CON RECETTORI PER GLI ESTROGENI POSITIVI, HER2-NEGATIVO: STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE II, PALOMA-1/TRIO-18

Studi preclinici hanno evidenziato che palbociclib (PD-0332991), una piccola molecola inibitrice delle chinasi ciclino-dipendenti (CDK) 4 e 6 attiva per via orale, poteva bloccare la crescita in cellule di tumore mammario con recettori per gli estrogeni positivi e aveva effetti sinergici con gli anti-estrogeni. Ricercatori statunitensi ed europei hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di palbociclib in combinazione con letrozolo come trattamento di prima linea delle pazienti con tumore mammario avanzato con recettori per gli estrogeni positivi, HER2-negativo. A questo studio randomizzato, di fase II, in aperto, erano eleggibili le donne in post-menopausa con tumore mammario avanzato HER2-negativo, con recettori per gli estrogeni positivi, che non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico per la malattia in stadio avanzato. Le pazienti sono state arruolate in due separate coorti sequenziali: nella coorte 1, le pazienti sono state incluse solo sulla base dello stato dei biomarcatori, con recettori degli estrogeni positivi e HER2-negativo, mentre nella coorte 2 le pazienti dovevano manifestare anche amplificazione della ciclina D1 (CCND1) o perdita di p16 (INK4A o CDKN2A) o entrambi. Nelle due coorti le pazienti sono state randomizzate (1:1), con sistema interattivo ‘web-based’ e stratificate per localizzazione del tumore e intervallo libero da malattia, a letrozolo orale continuativo (2.5 mg/giorno) o letrozolo orale continuativo (2.5 mg/giorno) in combinazione a palbociclib orale (125 mg una volta al giorno per 3 settimane, seguito da una settimana di sospensione, in cicli di 28 giorni). Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nella popolazione ‘intention-to-treat’. Dopo un’analisi ad interim non pianificata della coorte 1, l’arruolamento della coorte 2 è stato sospeso e il piano di analisi statistica per l’endpoint primario è stato modificato in un’analisi combinata delle coorti 1 e 2 (al posto della sola coorte 2). Lo studio è attualmente in corso, ma l’arruolamento è stato completato. I risultati dell’analisi finale della sopravvivenza libera da progressione sono stati pubblicati sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract). Tra il 22 dicembre 2009 e il 12 maggio 2012, sono state randomizzate 165 pazienti, 84 a palbociclib e letrozolo e 81 a solo letrozolo. Al momento dell’analisi finale della sopravvivenza libera da progressione (con follow-up mediano di 29.6 mesi, IC 95%: 27.9 – 36.0, nel gruppo con palbociclib e letrozolo, vs 27.9 mesi, IC 95%: 25.5 – 31.1, nel gruppo con solo letrozolo), si erano manifestati 41 eventi di sopravvivenza libera da progressione nel primo gruppo e 59 nel secondo. La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata pari a 10.2 mesi (IC 95%: 5.7 – 12.6) nel gruppo con solo letrozolo vs 20.2 mesi (IC 95%: 13.8 – 27.5) nel gruppo con palbociclib e letrozolo (HR 0.488, IC 95%: 0.319 – 0.748; p a una coda = 0.0004). Nella coorte 1 (n = 66), la sopravvivenza mediana libera da progressione era 5.7 mesi (IC 95%: 2.6 – 10.5), nel gruppo con solo letrozolo, vs 26.1 mesi (IC 95%: 11.2 – non stimabile), in quello con palbociclib e letrozolo (HR 0.299, IC 95%: 0.156 – 0.572; p a una coda < 0.0001) e, nella coorte 2 (n = 99), la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata rispettivamente pari a 11.1 mesi (IC 95%: 7.1 – 16.4) vs 18.1 mesi (IC 95%: 13.1 – 27.5) (HR 0.508, IC 95%: 0.303 – 0.853; p a una coda = 0.0046). Neutropenia di grado 3 – 4 è stata riportata in 45 delle 83 pazienti (54%) nel gruppo con palbociclib e letrozolo vs una delle 77 pazienti (1%) trattate con solo letrozolo, mentre leucopenia si è manifestata in 16 (19%) vs nessuna e fatigue in 4 (4%) vs una (1%). Eventi avversi gravi in più di una paziente nel gruppo trattato con palbociclib e letrozolo erano embolismo polmonare (tre pazienti, 4%), dolore dorsale (due, 2%) e diarrea (due, 2%). Nessun caso di neutropenia febbrile o infezioni correlate alla neutropenia è stato riportato durante lo studio, ma 11 pazienti (13%), nel gruppo che ha ricevuto la combinazione di palbociclib e letrozolo, e due (2%), in quello con solo letrozolo, hanno dovuto abbandonare lo studio per gli eventi avversi. In conclusione, l’aggiunta di palbociclib a letrozolo in questo studio di fase II ha significativamente migliorato la sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con tumore mammario avanzato con recettori per gli estrogeni positivi, HER2-negativo. Uno studio di fase III è attualmente in corso.