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27 Aprile 2015

OXALIPLATINO, FLUOROURACILE E ACIDO FOLINICO VS FLUOROURACILE E ACIDO FOLINICO COME CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL TUMORE RETTALE LOCALMENTE AVANZATO DOPO CHEMIO-RADIOTERAPIA PREOPERATORIA: STUDIO MULTICENTRICO ‘ADORE’, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, IN APERTO, DI FASE II

FOLFOX in ambito adiuvante migliora la sopravvivenza libera da malattia, rispetto a fluorouracile e acido folinico, nei pazienti con tumore rettale localmente avanzato dopo chemio-radioterapia preoperatoria ed escissione totale del mesoretto. Il ruolo della chemioterapia adiuvante nei pazienti con tumore rettale è controverso, specialmente se usata dopo la chemio-radioterapia preoperatoria. La chemioterapia adiuvante contenente fluoropirimidina, che include fluorouracile e acido folinico, è stata largamente usata; tuttavia, l’aggiunta di oxaliplatino a fluorouracile e acido folinico (FOLFOX), regime adiuvante standard per il tumore del colon, non è stata testata nel tumore rettale. I ricercatori sudcoreani hanno quindi confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento adiuvante con fluorouracile e acido folinico nel tumore rettale rispetto a FOLFOX in pazienti con tumore rettale localmente avanzato trattati con chemio-radioterapia preoperatoria. In questo studio multicentrico randomizzato, di fase II, in aperto, i pazienti con tumore rettale in stadio II (ypT3-4N0) o III (ypTanyN1-2) post-operatorio, trattati con chemio-radioterapia preoperatoria contenente fluoropirimidina ed escissione totale del mesoretto, sono stati arruolati e randomizzati (1:1), con utilizzo di una piattaforma software basata sul web, a chemioterapia adiuvante con 4 cicli di fluorouracile (380 mg/m2) e acido folinico (20 mg/m2), ai giorni 1 – 5 ogni 4 settimane, oppure con 8 cicli di FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m2, acido folinico 20 mg/m2 e fluorouracile in bolo 400 mg/m2 al giorno 1 e infusione di fluorouracile 2400 mg/m2 per 46 ore), ogni 2 settimane. Fattori di stratificazione erano lo stadio patologico (II vs III) e il centro. Né i pazienti né gli sperimentatori erano in cieco dell’assegnazione di trattamento. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, analizzata secondo ‘intention-to-treat’. I ricercatori hanno concluso l’arruolamento e ora sono in fase di follow-up a lungo termine: tra il 19 novembre 2008 e il 12 giugno 2012, sono stati randomizzati 321 pazienti, 161 a fluorouracile e acido folinico e 160 a FOLFOX. Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), 141 dei 149 pazienti (95%) nel gruppo con fluorouracile e acido folinico e 141 dei 146 pazienti (97%) nel gruppo con FOLFOX hanno completato tutti i cicli programmati di trattamento adiuvante. Il follow-up mediano è stato di 38.2 mesi (IQR: 26.4 – 50.6) e la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni è risultata pari al 71.6% (IC 95%: 64.6 – 78.6) nel gruppo con FOLFOX e al 62.9% (IC 95%: 55.4 – 70.4) in quello con fluorouracile e acido folinico (hazard ratio 0.657, IC 95%: 0.434 – 0.994; p = 0.047). Neutropenia, trombocitopenia, fatigue, nausea e neuropatia sensoriale di ogni grado erano significativamente più comuni nel gruppo trattato con FOLFOX che in quello con fluorouracile e acido folinico; tuttavia, gli autori non hanno notato differenze significative nella frequenza di questi eventi di grado 3 e 4. I più comuni eventi avversi di grado 3 o peggiore erano neutropenia (38 di 149 pazienti [26%] nel gruppo con fluorouracile e acido folinico vs 52 di 146 pazienti [36%] nel gruppo con FOLFOX), leucopenia (8 [5%] vs 12 [8%]), neutropenia febbrile (4 [3%] vs uno [< 1%]), diarrea (4 [3%] vs 2 [1%]) e nausea (uno [< 1%] vs 2 [1%]). In conclusione, FOLFOX adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con tumore rettale localmente avanzato, rispetto a fluorouracile e acido folinico, dopo chemio-radioterapia preoperatoria ed escissione totale del mesoretto. Sulla base di questi dati, ulteriori studi saranno intrapresi.
Ne abbiamo parlato con il professor Carlo Aschele, Direttore della S.C. di Oncologia A.S.L. 5 Ligure di La Spezia e docente alla Scuola di Specialità di Oncologia dell’Università degli Studi di Genova. Secondo il professore, “il ruolo della chemioterapia adiuvante rappresenta uno degli aspetti più dibattuti nel trattamento multidisciplinare del carcinoma del retto, particolarmente nei pazienti che hanno già ricevuto chemioradioterapia preoperatoria. In questi pazienti, anche il regime chemioterapico ottimale non è definito da studi clinici specifici e viene spesso estrapolato dai risultati ottenuti nel trattamento adiuvante del cancro del colon. Nel corso dell’ultimo anno sono stati infatti pubblicati report iniziali o aggiornamenti di 3 studi randomizzati sulla terapia adiuvante del carcinoma del retto dopo chemioradioterapia preoperatoria che prevedevano un trattamento attivo anche nel braccio di controllo e 4 studi che avevano confrontato invece un trattamento chemioterapico adiuvante con la sola osservazione. Nello studio ADORE, l’impiego di un regime contenente oxaliplatino (FOLFOX), in pazienti con malattia residua transmurale e/o persistenza di convolgimento linfonodale dopo chemioradioterapia a base di fluoropirimidine, ha determinato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia a tre anni rispetto ad un trattamento adiuvante con fluoropirimidine in monoterapia con buona tolleranza. Pur se ottenuto su una popolazione di pazienti limitata, con un disegno di fase II che non consente formali conclusioni comparative e con dati sulla sopravvivenza globale, al momento, non ancora maturi, questo risultato è molto importante per 4 ragioni.
i Fornisce infatti la prima evidenza diretta che supporta l’impiego di oxaliplatino (FOLFOX) nel trattamento adiuvante del cancro del retto dopo chemioradioterapia preoperatoria;
ii lo studio inoltre prevedeva un trattamento attivo anche nel braccio di controllo e quindi definisce con precisione il ruolo di un regime di combinazione rispetto ad un regime di sole fluoropirimidine;
iii in questo studio, l’oxaliplatino è stato testato solo nel trattamento postoperatorio (a differenza di due altri studi riportati nel corso del 2014 che prevedevano nel braccio sperimentale l’impiego di oxaliplatino sia nel preoperatorio che nel trattamento adiuvante);
iv sono stati selezionati pazienti con scarsa risposta alla chemioradioterapia (stadio patologico II o III dopo chemioradioterapia)”.
“Oltre all’efficacia – continua il prof. Aschele – è da sottolineare l’alta ‘compliance’, con il 96% dei pazienti che hanno completato il numero di cicli previsto, e la ‘safety’, con un profilo di effetti collaterali prevedibili ed accettabile. In conclusione, pur con la necessità di ulteriore conferma con dati più maturi dello studio stesso e/o da studi addizionali in considerazione dei limiti statistici sopra elencati, questo studio suggerisce che i pazienti con scarsa risposta alla chemioradioterapia preoperatoria a base di fluoropirimidine possono beneficiare dall’inserimento di oxaliplatino nel regime di trattamento adiuvante dopo l’intervento chirurgico e supporta l’impiego del FOLFOX nel trattamento adiuvante del cancro del retto dopo chemioradioterapia preoperatoria”. “Questi risultati – conclude il professore – complementano tra l’altro i dati dello studio EORTC 22921 e di una analisi retrospettiva su oltre 3200 pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato trattati con chemioradioterapia preoperatoria che evidenziano l’inefficacia di una chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidine nei pazienti che non avevano risposto alla chemioradioterapia preoperatoria”.
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