NIVOLUMAB VS EVEROLIMUS NEL CARCINOMA RENALE AVANZATO

Nivolumab, un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 (programmed death 1), è stato associato a incoraggianti risultati di sopravvivenza globale in studi non randomizzati che hanno coinvolto pazienti con carcinoma renale avanzato precedentemente trattati. Questo studio randomizzato, in aperto, di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), ha confrontato nivolumab con everolimus in pazienti con carcinoma renale trattati precedentemente con agenti antiangiogenetici. I ricercatori afferenti allo studio CheckMate 025 (in Italia, il gruppo della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano) hanno randomizzato (1:1) un totale 821 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio avanzato, per il quale avevano ricevuto un precedente trattamento con uno o due regimi di terapia anti-angiogenica, a 3 mg di nivolumab per kg di peso corporeo, per via endovenosa ogni 2 settimane, oppure a una compressa da 10 mg di everolimus per os una volta al giorno. Endpoint primario era la sopravvivenza globale; endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva e la sicurezza. La sopravvivenza globale mediana è risultata di 25.0 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95%: 21.8 – non stimabile) con nivolumab e 19.6 mesi (IC 95%: 17.6 – 23.1) con everolimus. L’hazard ratio di morte con nivolumab vs everolimus era 0.73 (IC 98.5%: 0.57 – 0.93; p = 0.002), che rispondeva al criterio prespecificato di superiorità (p ≤ 0.0148). Il tasso di risposta obiettiva era più alto con nivolumab che con everolimus (25 vs 5%; odds ratio 5.98, IC 95%: 3.68 – 9.72; p < 0.001). Gli autori hanno inoltre osservato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 4.6 mesi (IC 95%: 3.7 – 5.4) con nivolumab e 4.4 mesi (IC 95%: 3.7 – 5.5) con everolimus (hazard ratio 0.88, IC 95%: 0.75 – 1.03; p = 0.11). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento si sono manifestati nel 19% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab e nel 37% dei pazienti trattati con everolimus; l’evento più comune con nivolumab era fatigue (nel 2% dei pazienti) mentre quello più comune con everolimus era l’anemia (8%). In conclusione, nei pazienti con carcinoma renale avanzato precedentemente trattati con uno o due inibitori dell’angiogenesi, la sopravvivenza globale era più lunga e meno eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati con nivolumab che con everolimus.
“Lo studio CheckMate 025 è stato disegnato con l’intento di rispondere ad uno specifico quesito clinico – ha commentato il dottor Giuseppe Procopio, responsabile di S.S. Oncologia medica genitourinaria della Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e co-autore dello studio -, quello di validare un’alternativa terapeutica nel carcinoma renale metastatico (mRCC) progredito dopo terapia con inibitori tirosinchinasici (TKI). Lo studio randomizzato di fase III, in aperto, prevedeva il confronto tra un braccio di controllo attivo con everolimus, considerato uno standard di riferimento in questo setting, e nivolumab. È uno studio di superiorità con obiettivo primario un vantaggio in sopravvivenza in favore del braccio sperimentale. Il razionale preclinico ed i dati clinici preliminari supportavano l’attuazione di uno studio con queste caratteristiche. Il disegno dello studio prevedeva un ‘sample size’ adeguato (821 casi totali), una metodologia accurata con randomizzazione 1:1, stratificazione in base all’area geografica del centro arruolatore, la categoria prognostica di rischio del paziente ed il numero di precedenti trattamenti antiangiogenetici. La popolazione arruolata era ben bilanciata nei due bracci di trattamento ed era molto rappresentativa delle caratteristiche generali presenti in questi pazienti (istologia a cellule chiare, no evidenza di metastasi cerebrali e prevalenza di casi a prognosi buona o intermedia). Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza uno (72 %) o due TKI (28%). Lo studio ha registrato una differenza statisticamente significativa e clinicamente rilevante in favore di nivolumab in sopravvivenza globale (25 vs 19.5 mesi; p = 0.002). Il vantaggio in favore di nivolumab viene rilevato anche in termini di risposte obiettive (25 vs 5%; p < 0.001) e di severità e incidenza di eventi avversi. Nessuna differenza in sopravvivenza libera da progressione (4.6 vs 4.4 mesi; p = 0.11)”.
“Lo studio è indiscutibilmente positivo – prosegue il dott. Procopio – perché nivolumab dimostra di essere superiore per efficacia e tollerabilità ad everolimus. Nivolumab diventa pertanto il trattamento di riferimento dopo fallimento a TKI nel mRCC. L’analisi dei sottogruppi rileva come solo la popolazione ‘very elderly’ (> 75 anni) sembra non avere beneficio da tale terapia, seppur il limitato numero di casi arruolati con queste caratteristiche potrebbe costituire un rilevante bias interpretativo. La mancata identificazione dello status di PD-L1 quale fattore predittivo di risposta lascia aperta la questione sull’identificazione dei pazienti potenzialmente non responsivi nonché nella costruzione di un algoritmo terapeutico basato su criteri clinici e non molecolari. In tal senso l’evidenza di efficacia di cabozantinib, rilevata nello studio METEOR, condotto in una popolazione sovrapponibile a quella dello studio CheckMate 025 e con lo stesso braccio di controllo con everolimus, lascia aperta la discussione in merito al miglior utilizzo dei diversi agenti terapeutici in via sequenziale. Un’ultima questione che i due studi lasciano aperta – conclude Procopio – è quale debba essere il più corretto endpoint per uno studio in questa fase di malatttia. Il METEOR infatti aveva come obiettivo primario la sopravvivenza libera da progressione e non la sopravvivenza globale e se è sicuramente vero che, considerando il diverso meccanismo di azione di nivolumab rispetto a cabozantinib, entrambi gli studi sono stati disegnati su un corretto endpoint, la correlazione tra la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale è tutt’altro che chiaramente dimostrata”.