Medinews
16 Giugno 2015

NIVOLUMAB VS DOCETAXEL NEL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE SQUAMOSO IN STADIO AVANZATO

Fino ad oggi, i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ad istotipo squamoso, in stadio avanzato, in progressione di malattia dopo chemioterapia di prima linea, contenente platino, hanno avuto opzioni di trattamento molto limitate. Praticamente nessun progresso è stato ottenuto dopo l’introduzione del docetaxel, come standard di seconda linea, dal 1999. Questo studio di fase III, randomizzato, internazionale, in aperto, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nivolumab, un anticorpo IgG4 completamente umanizzato inibitore del checkpoint immunitario PD-1 (programmed death 1), rispetto a docetaxel, in questa popolazione di pazienti. Ricercatori statunitensi, europei (in Italia, i gruppi dell’Ospedale Universitario di Perugia e Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano), russi e cileni, hanno randomizzato 272 pazienti a nivolumab, alla dose di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, o a docetaxel, alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea ogni 3 settimane. Endpoint primario era la sopravvivenza globale, sicuramente quello più appropriato per questa categoria di pazienti. Lo studio, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), ha evidenziato una sopravvivenza globale mediana di 9.2 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95%: 7.3 – 13.3) con nivolumab vs 6.0 mesi (IC 95%: 5.1 – 7.3) con docetaxel. Il rischio di morte era più basso del 41% con nivolumab rispetto a docetaxel (hazard ratio 0.59, IC 95%: 0.44 – 0.79; p < 0.001) e il tasso di sopravvivenza globale a un anno era pari al 42% (IC 95%: 34 – 50) con nivolumab vs 24% (IC 95%: 17 – 31) con docetaxel. Il tasso di risposta è stato del 20% con nivolumab vs 9% con docetaxel (p = 0.008) e la sopravvivenza mediana libera da progressione era 3.5 mesi con nivolumab vs 2.8 mesi con docetaxel (hazard ratio di morte o progressione del tumore 0.62, IC 95%: 0.47 – 0.81; p < 0.001).
Ne abbiamo discusso con la dottoressa Marina Chiara Garassino, co-autore dello studio e responsabile dell’Unità di Oncologia Toracica, Dipartimento di Oncologia Medica I, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale di Tumori di Milano, e con il suo collaboratore, dottor Giuseppe Lo Russo, medico oncologo presso la stessa Struttura.
“Questo studio è sicuramente da considerarsi ‘practice changing’ per quel che riguarda i pazienti affetti da NSCLC ad istotipo squamoso in seconda linea – afferma la dott.ssa Garassino – ed è prevedibile che nei prossimi anni anche la prima linea di terapia del NSCLC sarà rivoluzionata dall’avvento dell’immunoterapia. Prima della pubblicazione dello studio in oggetto, il trial di fase III REVEL (Garon et al. Lancet 2014) aveva posto a confronto l’associazione di docetaxel più ramucirumab con il solo docetaxel, in pazienti con NSCLC platino-pretrattati, ad istotipo squamoso e non squamoso, mostrando un modesto miglioramento della sopravvivenza globale (hazard ratio per la morte 0.86, IC 95%: 0.75 – 0.98; p = 0.02) nel gruppo trattato con docetaxel e ramucirumab. Inoltre l’aggiunta del ramucirumab al docetaxel era associata ad un significativo incremento della tossicità”.
“Nel nostro studio – continua il dott. Lo Russo -, l’immunoterapia con nivolumab si è dimostrata chiaramente superiore al docetaxel, essendo capace di ridurre il rischio di morte del 41%, di prolungare la sopravvivenza mediana di 3.2 mesi e di quasi raddoppiare il tasso di sopravvivenza ad un anno. La precoce separazione delle curve di Kaplan-Meier ci suggerisce che il vantaggio dato da nivolumab è evidente fin dalle prime settimane di trattamento. Il vantaggio in sopravvivenza globale (endpoint primario dello studio) viene rafforzato dal vantaggio evidenziato anche in tutti gli endpoint di efficacia secondari (38% di riduzione del rischio di progressione e tasso di risposte quasi raddoppiato, con molte risposte evidenziate fin dalla prima TC e di lunga durata nel tempo, per quel che riguarda il gruppo nivolumab)”.
“L’efficacia osservata per nivolumab in questo studio – prosegue la Garassino – è simile a quella osservata in uno studio di fase II (CheckMate 063), in cui pazienti con NSCLC squamoso pretrattati con tre o più linee di terapia venivano sottoposti a terapia con nivolumab (tasso di risposta del 15%, sopravvivenza globale mediana di 8.2 mesi e tasso di sopravvivenza a un anno del 41%). L’insieme di questi dati pregressi e di quelli attuali ha fatto sì che nel marzo 2015 la Food and Drug Administration approvasse il nivolumab per il trattamento dei pazienti con NSCLC squamoso platino-pretrattati”. “Per quel che riguarda il profilo di sicurezza di nivolumab – aggiunge Lo Russo -, questo si è dimostrato nettamente più favorevole rispetto al docetaxel. Nel gruppo nivolumab, il 58% dei pazienti ha avuto eventi di qualsiasi grado, il 7% ha avuto eventi di grado 3 o 4 e nessun evento di grado 5 è stato registrato; nel gruppo docetaxel, l’86% dei pazienti ha avuto eventi di qualsiasi grado, il 55% ha avuto eventi di grado 3 o 4, e il 2% ha avuto un evento di grado 5. Anche gli eventi avversi immuno-mediati tra cui la polmonite, tipici delle immunoterapie in generale, sono stati rari e di bassa gravità in questo studio e sono stati gestiti tramite l’uso di apposite linee guida”.
“Per quel che riguarda l’espressione del ligando di PD-1 (PD-L1) sulle cellule tumorali, alcuni studi preclinici avevano suggerito che questa potesse prevedere la probabilità di risposta agli agenti anti-PD-1 o anti-PD-L1, tra cui il nivolumab. Tuttavia alcune risposte erano state costantemente osservate anche in pazienti con tumori non esprimenti il PD-L1. In questo studio – precisa la dott.ssa Garassino -, l’espressione di PD-L1 non è risultata né prognostica né predittiva del beneficio clinico dato dall’uso del nivolumab. Questo dato è in contrasto con i recentissimi risultati dello studio clinico (CheckMate 057) presentati in forma di abstract all’ultimo congresso ASCO a giugno 2015. Nello studio CheckMate 057, nivolumab veniva posto a confronto con docetaxel in pazienti con NSCLC ad istotipo non squamoso, platino-pretrattati, e il vantaggio in sopravvivenza globale registrato correlava positivamente con l’espressione del PD-L1 sulle cellule tumorali. Il perché di queste incongruenze è di difficile interpretazione”.
“C’è da dire che nel nostro studio solo per l’83% dei pazienti randomizzati è stato possibile quantificare l’espressione del PD-L1 (225 su 272 pazienti). Inoltre l’espressione di PD-L1 – chiarisce il dott. Lo Russo – è stata valutata su tessuto tumorale d’archivio, che quindi potrebbe non essere del tutto rappresentativo delle caratteristiche del tumore al momento del trattamento con nivolumab e usando dei cut-off alquanto arbitrari per definire il tumore come PD-L1-positivo (presenza di almeno 1%, 5% o 10% di cellule tumorali con colorazione di membrana positiva a qualsiasi intensità). Tuttavia la motivazione più probabile di queste incongruenze è che la mancanza di una associazione tra espressione di PD-L1 e l’efficacia non è legata alla performance del dosaggio PD-L1, ma è piuttosto una funzione di interazioni complesse tra il tumore, il sistema immunitario in generale e l’infiltrato linfocitario in particolare (espressione di PD-L1 su linfociti T-REG, TIL, ecc). Infine non è escludibile che i pazienti con istologia squamosa, oltre ad avere un microambiente diverso, abbiano un ‘mutational load’ più elevato, che si sta dimostrando un possibile fattore predittivo”.
“In conclusione, a nostro avviso, il nivolumab deve considerarsi il nuovo standard nella terapia di seconda linea dei pazienti con neoplasia squamosa del polmone. Tuttavia, la mancanza di un biomarcatore efficace, gli alti costi del farmaco e la notevole diffusione della patologia potrebbero complicare la possibilità di accesso al trattamento per tutti i pazienti. Inoltre, la precocità con cui questi dati hanno portato all’approvazione del farmaco da parte della Food and Drug Administration suggerisce ancora cautela. I risultati di questo stesso studio – conclude la dott.ssa Garassino – non sono infatti ancora del tutto maturi. Questa pubblicazione si riferisce all’ultima analisi ad interim pianificata, tuttavia il follow-up mediano dello studio è ancora breve, verosimilmente intorno ai 15 mesi, e una grande parte di pazienti è ancora censorizzata. Se si osserva l’andamento delle curve, il beneficio appare importante e su tutta la popolazione, sembra essere evidente anche un fenomeno ‘coda’ che se si manterrà con un follow-up più lungo rappresenterà un ulteriore punto di forza di questo nuovo trattamento. È difficile che con l’analisi finale il dato cambi, se misurato solo in termini di hazard ratio, ma potrebbe cambiare sulla percentuale di lungo sopravviventi e sulle tossicità tardive del farmaco”.
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