NIVOLUMAB E IPILIMUMAB VS SOLO IPILIMUMAB NEL MELANOMA NON TRATTATO

In uno studio di fase I di incremento della dose, l’inibizione combinata delle vie di checkpoint per cellule T con nivolumab e ipilimumab è stata associata a un alto tasso di risposta obiettiva, che comprendeva anche risposte complete nei pazienti con melanoma avanzato. In questo studio randomizzato, in doppio cieco, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract), i ricercatori statunitensi e francesi hanno arruolato 142 pazienti con melanoma metastatico non pretrattati, ai quali è stato assegnato (2:1) ipilimumab (3 mg/kg peso corporeo) combinato a nivolumab (1 mg/kg) o placebo ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da nivolumab (3 mg/kg) o placebo ogni 2 settimane fino a manifestazione di progressione del tumore o di tossicità inaccettabile. Endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva confermata, valutata dal medico, nei pazienti con melanoma BRAF V600 ‘wild-type’. Tra i pazienti con tumori BRAF ‘wild-type’, il tasso di risposta obiettiva confermata è stato pari al 61% (44 di 72 pazienti) nel gruppo che ha ricevuto sia ipilimumab che nivolumab (gruppo di combinazione) vs 11% (4 di 37 pazienti) nel gruppo trattato con ipilimumab e placebo (gruppo di monoterapia con ipilimumab) (p < 0.001), con 16 pazienti che mostravano risposta completa (22%) solo nel gruppo di combinazione vs nessuno in quello di monoterapia con ipilimumab. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi, così come la sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo di combinazione, mentre quest’ultima era 4.4 mesi nei pazienti in monoterapia con ipilimumab (hazard ratio di progressione o morte, nel gruppo di combinazione vs gruppo di monoterapia 0.40, intervallo di confidenza 95%: 0.23 – 0.68; p < 0.001). Risultati simili per i tassi di risposta e di sopravvivenza libera da progressione sono stati osservati in 33 pazienti con tumori positivi alla mutazione BRAF. Eventi avversi di grado 3 o 4 correlati ai farmaci si sono manifestati nel 54% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia di combinazione rispetto al 24% di quelli che sono stati trattati con ipilimumab in monoterapia. Eventi avversi specifici che si riferiscono a potenziali cause immunologiche erano consistenti con quelli osservati in uno studio di fase I e per la maggior parte risolti con terapia immuno-modulante. In conclusione, il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati erano significativamente migliori quando nivolumab è stato combinato a ipilimumab rispetto alla monoterapia con ipilimumab. La terapia di combinazione ha mostrato un accettabile profilo di sicurezza.