Approximately 75% of objective responses to anti–programmed death 1 (PD-1) therapy in patients with melanoma are durable, lasting for years, but delayed relapses have been noted long after initial objective tumor regression despite continuous therapy. Mechanisms of immune escape in this context are unknown. We analyzed biopsy samples from paired baseline and relapsing lesions in four patients with metastatic melanoma who had had an initial objective tumor regression in response to anti–PD-1 therapy (pembrolizumab) followed by disease progression months to years … (leggi tutto)
Questa analisi, condotta su 4 pazienti, merita la vetrina del New England Journal of Medicine in quanto prova ad analizzare i meccanismi di resistenza ai farmaci anti-PD1. In particolare, i 4 pazienti sono stati selezionati in quanto: (i) trattati con pembrolizumab agente singolo per melanoma avanzato, (ii) in progressione dopo una risposta durata almeno 6 mesi e (iii) con tessuto disponibile per eseguire un confronto del profilo molecolare prima e dopo la somministrazione dell’immunoterapia. I risultati sono molto interessanti: in 2 casi su 4, è stata documentata, al momento della resistenza acquisita, una mutazione associata alla perdita di funzione dei geni codificanti le chinasi JAK1 o JAK2: tali mutazioni, associate alla delezione dell’allele ‘wild-type’, determinano resistenza all’attività dell’interferone gamma, che non può quindi esercitare effetti antiproliferativi a livello delle cellule tumorali. In un terzo paziente è stata documentata, al momento della resistenza acquisita, una mutazione nel gene B2M, che codifica per la proteina beta2microglobulina, associata alla presentazione dell’antigene: tale mutazione determina la perdita di espressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I. I risultati pubblicati sul NEJM sono ovviamente del tutto preliminari, ma rappresentano un importantissimo passo nel tentativo di comprendere i meccanismi di sensibilità e resistenza ai farmaci immunoterapici di nuova generazione. È importante che, parallelamente alle dimostrazioni di efficacia di tali farmaci e all’aumento delle indicazioni cliniche, ci siano concreti progressi nell’ottimizzazione del loro uso.
