META-ANALISI DEGLI ‘OUTCOME’ DI SICUREZZA ED EFFICACIA CON AGENTI STIMOLANTI L’ERITROPOIESI IN PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO

In questo studio pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (leggi abstract) sono presentati, in una meta-analisi di studi controllati, nuovi dati sull’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA: epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa e biosimilari) in relazione alla sopravvivenza globale e agli ‘outcome’ correlati alla progressione della malattia in pazienti con tumore mammario che ricevono la chemioterapia. Ricercatori europei (in Italia, i colleghi del Dipartimento di Oncologia Medica dell’Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, IRCCS Ospedale Universitario San Martino – IST di Genova) e statunitensi hanno condotto una ricerca della letteratura scientifica per identificare gli studi pubblicati tra gennaio 1997 e marzo 2014, utilizzando i database di Amgen, Inc. e Janssen per i loro farmaci e i dati pubblicati per gli altri. Gli odds ratio (OR) a effetti casuali sono stati calcolati per confrontare i risultati delle pazienti randomizzate a ESA con quelle incluse nei gruppi di controllo. In totale sono stati registrati 571 decessi tra le 2346 pazienti (24%) randomizzate a ESA vs 523 su 2367 pazienti (22%) incluse nei gruppi di controllo (OR 1.20, intervallo di confidenza [IC] 95%: 1.03 – 1.40). Analisi di sensibilità sono state condotte per esaminare gli effetti di singoli studi e l’esclusione di uno studio (BEST) ha portato a un OR di morte pari a 1.12 (IC 95%: 0.94 – 1.34). In sette studi che riportavano endpoint correlati alla progressione (n = 4197: ESA n = 2088, controlli n = 2109), la OR era 1.01 (IC 95%: 0.87 – 1.16) per ESA vs controlli. In conclusione, dopo aver incorporato i recenti risultati sull’uso di ESA nelle pazienti con tumore mammario, i rischi di sopravvivenza e sopravvivenza libera da progressione rimangono consistenti con i dati precedentemente pubblicati.
“L’anemia è una possibile conseguenza dei trattamenti chemioterapici – ricorda il professor Paolo Pronzato, co-autore dello studio e Direttore della U.O. Oncologia Medica 2, IRCCS AOU San Martino-IST, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova – e si associa a sintomi debilitanti con un impatto negativo sulla qualità di vita dei malati oncologici. Per le pazienti candidate a trattamento chemioterapico per una neoplasia mammaria, questo evento avverso si verifica in circa il 50-85% dei casi. Due sono le possibili opzioni di trattamento: le trasfusioni di sangue o l’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA). Per quanto riguarda gli ESA, il loro utilizzo è stato associato a un impatto negativo sulla prognosi dei malati oncologici. Una precedente metanalisi del 2010, effettuata su studi che includevano pazienti affetti da diverse malattie neoplastiche (Glaspy J. et al. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br J Cancer 2010; 102: 301), non ha evidenziato un peggioramento significativo in termini di progressione di malattia nei malati oncologici sottoposti a trattamento con ESA. In questa metanalisi, tuttavia, non erano disponibili dati specifici per le pazienti trattate per un carcinoma mammario: per questo motivo abbiamo condotto una nuova metanalisi per rispondere alla domanda specifica sull’impatto dell’uso degli ESA in questo sottogruppo di pazienti”.
“Globalmente – continua Pronzato -, la metanalisi ha evidenziato un rischio di morte aumentato del 20% nelle pazienti trattate con ESA, risultato non significativo quando sono stati divisi gli studi in base al setting di malattia in cui sono stati usati (adiuvante/neoadiuvante, misto, metastatico). Allo stesso modo non ha dimostrato un rischio aumentato di progressione di malattia o ricaduta. Tuttavia, al momento della pubblicazione del nostro lavoro, non era disponibile un importante studio, presentato qualche settimana più tardi al congresso di San Antonio, lo studio Epo-ANE 3010 (Leyland-Jones B. et al. A randomized, open-label, multicenter, phase 3 study of epoetin alfa (EPO) plus standard supportive care versus standard supportive care in anemic patients with metastatic breast cancer (MBC) receiving standard chemotherapy. SABCS 2014, abstr. S5-07, ClinicalTrials.gov NCT00338286). Si tratta dello studio più ampio condotto ad oggi con l’obiettivo di valutare se l’uso di epoetina alfa rispetto a supporto trasfusionale determinasse un peggioramento della sopravvivenza libera da progressione delle pazienti con carcinoma mammario metastatico sottoposte a trattamento chemioterapico standard. In questo studio internazionale, che ha coinvolto 223 centri appartenenti a 19 paesi diversi, sono state arruolate 2098 pazienti anemiche trattate con chemioterapia in prima o seconda linea, randomizzate a ricevere eritropoietina o terapia di supporto (anche trasfusionale se necessaria). L’endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione non ha raggiunto la non-inferiorità come definita dal protocollo; è stato, infatti, osservato un rischio aumentato del 9% di progressione di malattia o di morte per le pazienti sottoposte a ESA (HR = 1.094; IC 95%: 0.991 – 1.209). Sempre nelle pazienti del braccio ESA è stato inoltre osservato un aumentato rischio di morte del 6% (HR = 1.057; IC 95%: 0.949 – 1.77)”.
“In considerazione di questi dati – conclude il prof. Pronzato -, l’uso degli ESA nelle pazienti con neoplasia mammaria deve essere usato con cautela e in selezionate circostanze. Per fornire ulteriori informazioni sul profilo di sicurezza degli ESA nei malati oncologici, sono attesi i risultati dello studio di fase III con darbepoetina vs terapia di supporto come trattamento dell’anemia indotta da chemioterapia a base di platino nei pazienti con neoplasia polmonare non a piccole cellule”.