A patient with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer initially responded to combined EGFR and BRAF inhibition with panitumumab plus vemurafenib. Pre-existing cells with increased MET gene copy number in the archival tumor tissue likely underwent clonal expansion during treatment, leading to the emergence of MET amplification in the re-biopsy taken at progression. In BRAF-mutated colorectal cancer cells, ectopic expression of MET conferred resistance to panitumumab and vemurafenib, which was overcome by combining BRAF and MET inhibition. Based on tumor … (leggi tutto)
La mutazione V600E di BRAF conferisce una prognosi particolarmente infausta ai pazienti con malattia colorettale avanzata e limita la sensibilità alla chemioterapia a due farmaci e agli EGFR-inibitori. Come bloccare allora la malattia BRAF mutata? Nella pratica clinica abbiamo la possibilità di utilizzare un trattamento ad alta intensità come FOLFOXIRI e bevacizumab, sebbene tale opzione non possa essere applicata a tutti i pazienti con malattia BRAF mutata (spesso pazienti anziani e con PS scaduto). In ambito di ricerca, invece, si va sviluppando una strategia tesa a cortocircuitare simultaneamente multipli punti della pathway di BRAF, con un doppio o triplo blocco ottenuto con terapie target specifiche come la combinazione di EGFR-inibitore + BRAF inibitore (cetuximab + vemurafenib) ovvero una triplice associazione che oltre ai precedenti includa anche l’inibitore di MEK (panitumumab, dabrafenib e trametinib). Nonostante questo multiplo blocco molecolare, la malattia può sviluppare meccanismi di resistenza, come riportato nell’esperienza pubblicata da Filippo Pietrantonio su Cancer Discovery, con l’evidenza di amplificazione di MET indotta dalla pressione farmacologica esercitata.Il caso clinico presentato è paradigmatico: la rebiopsia dopo progressione alla combinazione di EGFR-inibitore e BRAF inibitore ha dimostrato la comparsa di amplificazione di MET; successivamente, la combinazione di crizotinib e vemurafenib ha prodotto una rapida risposta radiologica e biochimica.
Anche nei pazienti con adenocarcinoma colorettale BRAF mutato, quindi, l’amplificazione di MET si conferma un meccanismo di resistenza acquisita a inibitori target specifici. Ricordando che meccanismi di resistenza alternativi possono insorgere in differenti lesioni metastatiche lo sguardo al futuro è rivolto alle nuove possibilità offerte dalla medicina oncologica di precisione.
