lunedì, 18 ottobre 2021
Medinews
27 Luglio 2012

MELANOMA: PROSPETTIVE FUTURE DELLA RICERCA

In occasione della seconda edizione del meeting “Melanoma Research: a bridge from Naples to the World“, organizzato dai proff. Paolo A. Ascierto (INT, Napoli), Francesco M. Marincola (NIH, Bethesda) e Nicola Mozzillo (INT, Napoli) lo scorso dicembre a Napoli, sono stati sviluppati quattro temi importanti: ‘Approcci innovativi nella prevenzione, diagnosi e trattamento chirurgico’, ‘Nuove vie e nuovi target nel melanoma: un aggiornamento’, ‘Immunoterapia: nuove evidenze’ e ‘Strategie di combinazione’.
Prima dell’avvento delle nuove terapie, la sopravvivenza mediana del melanoma allo stadio IV a 5 anni era di 8-10 mesi e quella globale (OS) a 5 anni era limitata al 2,3%. La OS dei pazienti con malattia in stadio IV trattati con la resezione è ora del 39% a 5 anni e del 30% a 10 anni.
L’86% dei pazienti presenta metastasi a distanza solo in 1 o 2 organi (2 – 3 siti) e uno studio randomizzato ha suggerito che non esiste differenza negli esiti dei pazienti con una vs 2 – 3 metastasi. La chirurgia non è indicata per la malattia con metastasi multiple, ma vari studi suggeriscono una sopravvivenza prolungata dopo resezione nei pazienti con metastasi solitarie. Il razionale, dunque, per la citoriduzione nel tumore metastatico è supportato da: 1) bassa morbilità e mortalità per metastasectomia; 2) migliore stadiazione radiografica per una più accurata selezione dei pazienti; 3) osservazione che la maggior parte dei pazienti presenta 1 – 3 siti metastatici iniziali e 4) costo notevolmente inferiore alle attuali terapie mediche. Tutto ciò porta a confermare che il trattamento iniziale del melanoma metastatico dovrebbe essere la resezione completa, laddove possibile. Le localizzazioni della malattia metastatica includono generalmente polmoni, intestino, ghiandole surrenali e cervello.
Nel melanoma, i test genetici si sono rivelati importanti sia per la prevenzione che per la diagnosi precoce. Uno studio condotto all’Huntsmann Cancer Institute su 52 pazienti ha rivelato che gli esiti postivi al test genetico di p16 erano associati a maggiore frequenza di esame della pelle e riduzione delle scottature. La chemio-prevenzione del melanoma è stata studiata in pazienti ad alto rischio: uno dei meccanismi patogenetici di sviluppo del tumore è lo stress ossidativo e il danno al DNA che ne consegue promuove la progressione. Candidato alla prevenzione è il sulforafano, contenuto nei broccoli, che ha attività anti-ossidante. I potenziali meccanismi di predisposizione contrastati dal sulforafano sono le vie MC1R, le cui varianti aumentano il rischio di melanoma di 2 – 4 volte, e p16, i cui portatori di mutazione hanno un rischio pari al 76% di sviluppare il tumore nell’arco della vita. L’associazione dei due meccanismi aumenta il rischio, perché entrambi agiscono sulle vie dello stress ossidativo.
Il sistema tradizionale di stadiazione del melanoma, definito dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7^ edizione) e dall’International Union for the Control of Cancer (UICC), presenta ancora limitazioni per i seguenti motivi: 1) numero di caratteristiche incluse (paziente, tumore, ecc.); 2) incapacità di usare variabili continue, 3) stime di sopravvivenza basate solo sul momento della diagnosi e 4) validità della stadiazione TNM solo in ampie coorti di pazienti. Per migliorare la stadiazione e la prognosi del melanoma è necessario quindi sviluppare e integrare nuovi modelli statistici e approcci analitici che aumentino l’informazione utilizzando caratteristiche multiple e variabili continue, introducendo anche caratteristiche molecolari come mutazione BRAF ed espressione PTEN. Anche la stratificazione del rischio è importante e l’identificazione di marcatori specifici può facilitare la stadiazione e la previsione della prognosi in questi pazienti. Ad esempio, uno studio (MSLT 2) ha escluso l’ecografia dei linfonodi, posta in alternativa all’esame clinico, per inadeguatezza in termini di sensibilità e specificità.
L’attenzione al meeting è stata rivolta alle terapie adiuvanti, messe in atto per evitare il rischio di recidiva, aumentare la sopravvivenza dopo resezione e permettere un trattamento tollerabile. Il primo agente approvato per il trattamento adiuvante è stato l’interferone (IFN), associato però a effetti collaterali significativi che spesso richiedono riduzione o sospensione della terapia. L’IFN promuove la proliferazione di cellule T CD4 e CD8, stimola la produzione di anticorpi da parte delle cellule B, aumenta l’attività citotossica delle cellule ‘natural killer’ (NK) e delle cellule T CD8 e influisce negativamente sull’attivazione e proliferazione delle cellule T regolatorie (Treg). Gli effetti anti-tumorali sono quindi l’attività anti-proliferativa, anti-vascolare e pro-apoptotica e la modulazione della risposta immunitaria. I benefici della terapia adiuvante con IFN sono analoghi a quelli osservati per altri tumori (mammella, colon-retto e ovaio), anche se per il melanoma non è stata ancora definita la dose ottimale e/o la durata del trattamento. Alcuni studi stanno definendo le caratteristiche dei pazienti che meglio risponderanno a IFN: ad esempio, cellule tumorali che esprimono più alti valori di pSTAT1/pSTAT3 indicherebbero una più lunga OS o più alti livelli di citochine pro-infiammatorie una più lunga sopravvivenza libera da recidiva (RFS). In alternativa viene offerta l’elettro-chemioterapia (ECT), che associa pulsazioni elettriche a un agente chemioterapico (bleomicina) al fine di rendere permeabile la membrana delle cellule tumorali ad alcune molecole che normalmente non la possono attraversare (elettroporazione). La ECT può essere utilizzata non solo per il trattamento del melanoma metastatico (studio ESOPE di fase II), ma anche in cura palliativa, come emostatico o in terapia neoadiuvante per ridurre le dimensioni del tumore prima della rimozione chirurgica. Migliora la qualità di vita indipendentemente dall’aspettativa di vita ed è una procedura efficace, economica e sicura, che rispetta anche l’aspetto cosmetico.
Nell’ambito della ricerca di nuove vie e target per il melanoma, è noto che la metilazione del DNA controlli l’espressione genica di molteplici vie intracellulari nel melanoma; nello specifico, CDKN2A, MGMT e PTEN mostrano ipermetilazione e antigeni chiave, come MAGE (Melanoma Antigen Family) e NY-ESO-1, ipometilazione. Gli enzimi che controllano la prima sono DNA metiltransferasi (DNMT), mentre nella seconda sono coinvolti enzimi identificati solo recentemente. Farmaci che hanno come target le DNMT permettono la ri-espressione di antigeni del melanoma in vitro e in pazienti, nei quali migliorano la risposta alla terapia con IL-2. Anche la via ERK ha un potenziale ruolo nel melanoma: risulta infatti sovra-attivata nella maggior parte dei casi. Nell’attivazione intervengono mutazioni geniche dei geni BRAF (44% dei casi), NRAS (22%), ERBB4 e cKIT (ciascuno 5%). Alcuni di questi oncogeni sono stati identificati quali target terapeutici: gli inibitori di BRAF hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la OS in pazienti portatori di mutazione BRAF V600. Le mutazioni BRAF sono espresse nel 50% dei melanomi cutanei (20% con esposizione continua al sole, 50 – 80% con esposizione intermittente) e in persone che vivono in aree a elevata esposizione solare, come in Australia, dove l’80% delle mutazioni è V600E, ma raggiunge il 90% nei pazienti di 20 – 40 anni. Vemurafenib, un inibitore selettivo di BRAF, ha mostrato un beneficio di sopravvivenza in uno studio di fase III (BRIM3) (OS a 6 mesi era 84% vs 64% con dacarbazina). Però solo il 50% dei pazienti con melanoma metastatico è portatore di questa mutazione e la maggior parte delle risposte è transitoria: la malattia progredisce entro 9 mesi nel 90% dei pazienti. Anche dabrafenib è un inibitore BRAF, ma ha mostrato un beneficio maggiore nei pazienti portatori di mutazione V600E, rispetto a V600K. La combinazione di inibitori BRAF e MEK (dabrafenib e trametinib) in terapia di prima linea nei pazienti con mutazione BRAF sembra molto promettente. Da considerare la resistenza agli inibitori BRAF, mediata da vari meccanismi, in genere mutazioni secondarie di NRAS, sovra-regolazione di RTK (PDGFR-beta, IGF1R) e BRAF troncato. La combinazione con l’immunoterapia è possibile, vemurafemib ha mostrato non alterare la funzione dei linfociti umani e murini, ed è attualmente investigata in uno studio di fase I in associazione con ipilimumab, un anticorpo anti-CTLA4. Nuove strategie adiuvanti sono state esaminate più recentemente, tra queste studi di fase III con IFN a dosi elevate hanno indicato un beneficio duraturo della OS e RFS per oltre 20 anni (E1684/90/94). Molti vaccini sono stati testati, tra questi Canvaxin non è risultato efficace o addirittura dannoso in studi di fase III.
Lo sviluppo del primo anticorpo monoclonale antigene-specifico risale agli anni ’70. La maggior parte degli studi aveva dato risultati negativi fino all’approvazione nel 1997 di rituximab e trastuzumab, rispettivamente per il trattamento del linfoma non Hodgkin e del carcinoma mammario. Tra i molti antigeni tumorali valutati come potenziali target dell’immunoterapia, ricordiamo il CSPG4, che è espresso in molti tipi di cellule tumorali (melanoma 85%, glioma 70%, cancro mammario triplo negativo 50%, mesotelioma 50%, cordoma e condrosarcoma 50% e leucemia linfoblastica acuta 55%, circa). E altri antigeni target sono ricordati nella relazione del meeting di Napoli pubblicata sulla rivista Journal of Translational Medicine. Fino al 2010, per il trattamento del melanoma metastatico erano disponibili solo due agenti chemioterapici: dacarbazina e fotemustina (in Europa) o aldesleuchina (negli Stati Uniti). Nel 2011 si è aggiunto ipilimumab, approvato per la prima e seconda linea di terapia negli Stati Uniti ma solamente per la seconda in Europa. Ipilimumab ha mostrato effetti duraturi in pazienti con melanoma metastatico inoperabile, risultando quindi ragionevole il suo eventuale utilizzo in ambito adiuvante, anche se rimane da definire il dosaggio visto che quello approvato dalla Food and Drug Administration di 3 mg/kg è stato affiancato da 10 mg/kg (EORTC 18071 e US Intergroup trial E1609). La combinazione di ipilimumab con bevacizumab si propone di sfruttare la doppia inibizione di CTLA4 e VEGF-A, ma sono necessari studi clinici di fase II e III per verificarne l’efficacia.
Altro aspetto del melanoma è il polimorfismo genetico, essenza dell’eterogeneità nell’uomo, che gioca un ruolo importante nella suscettibilità a diverse patologie e influenza la storia naturale della malattia stessa. L’allele rs10954213 G, protettivo contro il LES, è predittivo di non risposta e suggerisce quindi una correlazione tra auto-immunità e risposta immune al melanoma. La sfida è come monitorare la risposta immune antitumorale dell’immunoterapia con antigeni non specifici come anti-CTLA4, anti-PD1 e IL-2 e l’immunoterapia specifica, dato che quando l’antigene è somministrato non significa che il sistema immunitario ‘veda solo’ quello specifico antigene. È evidente che è necessario identificare i pazienti che beneficeranno di quella particolare terapia. Nuove strategie di terapia del melanoma sono attualmente in studio, tra queste dosi crescenti di anti-PD1 in combinazione a ipilimumab in pazienti con melanoma non operabile o metastatico oppure la combinazione di RO5185426 con GDC 0973 in pazienti con melanoma metastico e mutazione BRAF, oppure ipilimumab e vemurafenib e associazioni tra inibitori BRAF e MEK o farmaci multitarget per inibizione MEK, ERK, PI3K e AKT.
Nella popolazione BRAF-‘wild-type’, la strategia principale è la combinazione di agenti chemioterapici con anticorpi monoclonali immuno-modulatori. Tra questi, studi di fase II e III con ipilimumab, chemioterapia rispetto a dacarbazina o fotemustina in pazienti con melanoma metastatico. E ancora associazioni con nab-paclitaxel in combinazione con carboplatino oppure ipilimumab con bevacizumab.
Anche le Agenzie Regolatorie sono coinvolte: dovrebbero infatti incentivare lo studio di terapie di combinazione e mantenere l’attenzione sulle sfide ancora non vinte sia per quanto riguarda la popolazione che la linea di terapia. Sviluppi futuri saranno limitati dalla disponibilità dei farmaci in studio a nuove combinazioni.
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FUTURE PERSPECTIVES IN MELANOMA RESEARCH. Meeting report from the “Melanoma Research: a bridge from Naples to the World. Napoli, December 5th-6 th2011”. Journal of Translational Medicine 2012 Jul 4;10:83
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