LIVELLI DI MUTAZIONE BRAFV600 E RISPOSTA A VEMURAFENIB NEL MELANOMA METASTATICO

I meccanismi di resistenza acquisiti durante il trattamento con inibitore BRAF coinvolgono molteplici vie del segnale intracellulare che includono le vie MAPK, PI3K e del microambiente tumorale. Possono essere anche complicati dall’eterogeneità intra-tumorale dello stato di mutazione BRAF che paradossalmente aumenta la proliferazione delle cellule con BRAF ‘wild-type’. Ricercatori francesi hanno esaminato, utilizzando un’analisi quantitativa di piro-sequenziamento, se il livello di mutazione BRAFV600 nel tessuto tumorale possa predire la risposta clinica e l’outcome’ dei pazienti con melanoma BRAFV600 trattati con l’inibitore BRAF vemurafenib. A questo scopo, gli autori dello studio presentato a Chicago in occasione del 50° Congresso Annuale dell’ASCO 2014 hanno ottenuto campioni di melanoma al momento basale da 44 pazienti con melanoma avanzato, trattati con vemurafenib. Il livello di mutazione BRAFV600 era definito come il quoziente tra quantificazione dell’allele BRAFV600 e percentuale di cellule tumorali nel campione. Endpoint primari erano la risposta secondo i criteri RECIST, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e il quoziente tra allele mutato e percentuale di cellule tumorali. I risultati indicano un’associazione significativa del livello di mutazione BRAFV600 con il migliore tasso di risposta a vemurafenib (BRAFV600E e BRAFV600K: p = 0,003; solo BRAFV600E: p = 0,003). La PFS e OS mediane per tutti i pazienti erano rispettivamente 4 mesi (IC 95%: 3 – 6) e 13 mesi (IC 95%: 6 – 15). Gli autori dello studio sottolineano che fino a 10 mesi di trattamento la PFS dei pazienti con quoziente elevato (≥ 0,5; mediana) era significativamente migliore di quella di pazienti con basso quoziente, anche se il beneficio non si è mantenuto. Quindi, il beneficio di PFS nei pazienti con elevati livelli di mutazione (≥ 0,5) è gradualmente diminuito durante i primi 6 mesi di trattamento mentre il rischio di progressione è aumentato e, dopo i 10 mesi di trattamento, lo stesso beneficio è diventato ancora più basso di quello osservato nei pazienti con basso livello di mutazione. In conclusione, gli autori hanno mostrato che la stima dell’allele con mutazione BRAF (V600E e V600K) è un marcatore predittivo di risposta all’inibitore BRAF nei pazienti con melanoma metastatico. Questo studio preliminare costituisce dunque, secondo i ricercatori francesi, il primo passo nell’identificazione di biomarcatori surrogato della risposta del melanoma agli inibitori BRAF e offre un promettente strumento di supporto nel trattamento del melanoma metastatico.

BRAFV600 mutation levels and response to vemurafenib in metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology 2014;32:5s (suppl; abstr 9005) 2014 ASCO Annual Meeting