L’INIBIZIONE TARGET DI BRAF INCIDE SULLA SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON MELANOMA CON SEGNALE Wnt/BETA-CATENINA POTENZIATO

Risposte cliniche senza precedenti sono state riportate nei pazienti con melanoma metastatico in stadio avanzato trattati con inibitori target della mutazione attivata di BRAF, che è presente in circa la metà di tutti i melanomi. Gli autori dello studio, pubblicato sulla rivista PLoS One, assieme ad altri gruppi, avevano precedentemente osservato un’associazione tra livelli elevati di beta-catenina nucleare e una migliore sopravvivenza in pazienti con melanoma non selezionati dal punto di vista molecolare. Questo studio ha valutato se i livelli del segnale Wnt/beta-catenina in melanomi prima del trattamento potessero predire la risposta del paziente agli inibitori di BRAF (BRAFi). Ricercatori statunitensi e australiani hanno condotto una quantificazione automatizzata dell’espressione immuno-istochimica di beta-catenina in tumori con mutazione BRAF prima del trattamento di 32 pazienti con melanoma trattati con BRAFi. Inaspettatamente, i pazienti con tumori che presentavano livelli più alti di beta-catenina nucleare non mostravano il vantaggio di sopravvivenza precedentemente osservato nei pazienti con melanoma non selezionato dal punto di vista molecolare che non hanno ricevuto BRAFi. In cellule di melanoma in coltura trattate con BRAFi a lungo termine, l’attivazione del segnale di Wnt/beta-catenina è marcatamente inibito e coincide con una perdita del potenziamento dell’apoptosi indotta da BRAFi con WNT3A, osservata in cellule BRAFi-naïve. Considerate globalmente, queste osservazioni suggeriscono che il trattamento a lungo termine con BRAFi può alterare l’interazione tra BRAF/MAPK e il segnale Wnt/beta-catenina e influenzare gli ‘outcome’ dei pazienti. Secondo gli autori, studi con più ampie coorti di pazienti sono necessari per determinare se l’espressione di beta-catenina nucleare correli con le risposte cliniche a BRAFi e a specifici meccanismi di resistenza acquisita a BRAFi. In conclusione, la conoscenza di queste interazioni delle vie del segnale intracellulare sarà necessaria per potenziare gli sforzi volti alla personalizzazione delle cure nei pazienti con melanoma.

Targeted BRAF Inhibition Impacts Survival in Melanoma Patients with High Levels of Wnt/β-Catenin Signaling. PLoS One 2014 Apr 14;9(4):e94748