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20 Giugno 2014

IPILIMUMAB VS PLACEBO DOPO RESEZIONE COMPLETA DEL MELANOMA IN STADIO III: RISULTATI INIZIALI DI EFFICACIA E SICUREZZA DALLO STUDIO DI FASE III EORTC 18071


Ipilimumab, un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che blocca l’antigene 4 dei linfociti T citotossici per aumentare la risposta immunitaria antitumorale, è stato approvato per il trattamento del melanoma avanzato. I ricercatori europei afferenti all’EORTC (in Italia, i gruppi dell’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova, Istituto Nazionale Tumori Fondazione “G. Pascale” di Napoli, Istituti Fisioterapici Ospitalieri di Roma, Ospedale Universitario e Istituto Toscano Tumori di Siena e Istituto Europeo di Oncologia di Milano), in collaborazione con colleghi statunitensi e canadesi, hanno presentato in una conferenza stampa ufficiale e al 50° Congresso Annuale dell’ASCO 2014 a Chicago i risultati dello studio di fase III, in doppio cieco, disegnato per valutare ipilimumab come terapia adiuvante nel melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva. I pazienti eleggibili (età ≥ 18 anni) erano stati sottoposti a resezione completa del melanoma cutaneo in stadio III (escluse metastasi linfonodali ≤ 1 mm o in transito). In totale 951 pazienti, stratificati per stadio e regione interessata, sono stati randomizzati (1:1) a ipilimumab (10 mg/kg; n = 475) o placebo (n = 476) ogni 3 settimane per 4 dosi, seguite da una somministrazione ogni 3 mesi fino a completamento del trattamento (massimo 3 anni), recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), determinata sulla popolazione ‘intent-to-treat’. È stato calcolato che nello studio si dovevano raggiungere 512 eventi di RFS (recidiva o morte) per avere un potere del 90% di rilevare un hazard ratio (HR) di 0,75 (ipilimumab vs placebo) (alfa a due code = 5%). I risultati indicano che il 20, 44 e 36% dei pazienti era rispettivamente in stadio IIIA, IIIB e IIIC, il 42% presentava ulcerazione della lesione primaria e il 58% coinvolgimento linfonodale macroscopico. A un follow-up mediano di 2,7 anni, ipilimumab ha mostrato un significativo miglioramento della RFS, rispetto al placebo, e il beneficio di RFS era consistente in tutti i sottogruppi (ad es. stadio IIIB o IIIC, ulcerazione della lesione primaria). A 234 eventi con ipilimumab e 294 eventi con placebo, la RFS è risultata pari a 26,1 vs 17,1 mesi, con ipilimumab vs placebo, con un tasso di RFS a 3 anni rispettivamente del 46,5 vs 34,8% e una riduzione del 25% del rischio di recidiva o morte (HR = 0,75; IC 95%: 0,64 – 0,90; p = 0,0013). Gli eventi avversi immuno-correlati più comuni di grado 3 e 4, nei bracci con ipilimumab e placebo, erano a carico del sistema gastrointestinale (15,9 vs 0,8%), epatico (10,6 vs 0,2%) ed endocrino (8,5 vs 0%). La maggior parte degli eventi avversi immuno-correlati era trattabile e risolvibile utilizzando gli algoritmi prestabiliti. Dei 471 pazienti che hanno iniziato la terapia con ipilimumab, 245 (52%) hanno dovuto interrompere il trattamento per eventi avversi (182 [38,6%] entro 12 settimane) e 5 pazienti (1,1%) sono deceduti per eventi avversi legati al farmaco. In conclusione, in questo studio di fase III, la terapia adiuvante con ipilimumab ha offerto un significativo miglioramento clinico della sopravvivenza libera da recidiva, rispetto al placebo, nei pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva. Il profilo degli eventi avversi è risultato generalmente in linea con quanto osservato nel melanoma avanzato, sebbene sia stata osservata una più alta incidenza di endocrinopatie.

Ipilimumab versus placebo after complete resection of stage III melanoma: Initial efficacy and safety results from the EORTC 18071 phase III trial. ASCO Annual Meeting 2014, abstr LBA9008
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