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5 Maggio 2015

IPILIMUMAB ADIUVANTE VS PLACEBO DOPO RESEZIONE COMPLETA DEL MELANOMA AD ALTO RISCHIO IN STADIO III (EORTC 18071): STUDIO DI FASE III RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO

Ipilimumab è un trattamento approvato per i pazienti con melanoma in stadio avanzato. Ricercatori europei (in Italia, i gruppi dell’Istituto Oncologico Veneto, IOV-IRCCS di Padova, Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale di Napoli, Istituti Fisioterapici Ospitalieri IFO di Roma, Ospedale Universitario di Siena, Istituto Toscano Tumori, e Istituto Europeo di Oncologia di Milano), in collaborazione con colleghi statunitensi e canadesi, hanno esaminato ipilimumab come terapia adiuvante nei pazienti con melanoma in stadio III, completamente resecato, ad alto rischio di recidiva. Gli autori hanno condotto questo studio di fase III, in doppio cieco, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), in pazienti con melanoma cutaneo in stadio III (escluse metastasi linfonodali ≤ 1 mm per lo stadio IIIA o metastasi ‘in-transit’) con adeguata resezione dei linfonodi (cioè la linfoadenectomia doveva essere radicale), non sottoposti a precedente terapia sistemica per il melanoma, in 91 ospedali di 19 Paesi. I pazienti sono stati randomizzati centralmente (1:1), con sistema interattivo a risposta vocale, a ricevere infusione endovenosa di ipilimumab (10 mg/kg) o placebo ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da una dose ogni 3 mesi fino a un massimo di 3 anni. La randomizzazione è stata stratificata, con tecnica di minimizzazione, per stadio della malattia e regione geografica. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva, valutata da un comitato indipendente di revisione, e analizzata secondo ‘intention-to-treat’. L’arruolamento è stato completato, ma lo studio è ancora in corso con il follow-up per l’analisi degli endpoint secondari. Tra il 10 luglio 2008 e il 1 agosto 2011, sono stati randomizzati in totale 951 pazienti: 475 a ipilimumab e 476 a placebo, tutti inclusi nelle analisi ‘intention-to-treat’. A un follow-up mediano di 2.74 anni (IQR: 2.28 – 3.22), sono stati osservati 528 eventi di sopravvivenza libera da recidiva (234 nel gruppo con ipilimumab e 294 in quello con placebo). La sopravvivenza mediana libera da recidiva è risultata di 26.1 mesi (IC 95%: 19.3 – 39.3) nel gruppo con ipilimumab vs 17.1 mesi (IC 95%: 13.4 – 21.6) in quello randomizzato a placebo (hazard ratio 0.75, IC 95%: 0.64 – 0.90; p = 0.0013) e la sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni era rispettivamente pari al 46.5% (IC 95%: 41.5 – 51.3) vs 34.8% (IC 95%: 30.1 – 39.5). Gli eventi avversi immuno-correlati di grado 3 – 4 più comuni nel gruppo con ipilimumab erano sintomi gastrointestinali (75 [16%] vs 4 [< 1%] in quello con placebo), epatici (rispettivamente 50 [11%] vs 1 [< 1%]) ed endocrini (rispettivamente 40 [8%] vs nessuno). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento in 245 dei 471 pazienti (52%) che avevano iniziato ipilimumab, di cui 182 (39%) durante le prime 4 dosi. Cinque pazienti (1%) sono deceduti per eventi avversi correlati al farmaco. Dei 5 partecipanti allo studio (1%), nel gruppo trattato con ipilimumab, tre sono morti per colite (di cui due con perforazione intestinale), uno per miocardite e uno per insufficienza multi-organo con sindrome di Guillain-Barré. In conclusione, ipilimumab adiuvante ha significativamente migliorato la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio, dopo resezione completa. Il profilo degli eventi avversi era consistente con quello osservato nel melanoma avanzato, ma con un’incidenza più alta in particolare di endocrinopatie. Il rapporto rischio-beneficio di ipilimumab adiuvante con questo dosaggio e schedula richiede, secondo gli autori, ulteriori valutazioni per chiarirne il valore definitivo riguardo agli endpoint di sopravvivenza libera da metastasi a distanza e di sopravvivenza globale.
Ne abbiamo parlato con la dottoressa Vanna Chiarion Sileni, co-autore dello studio e responsabile della SSD Oncologia del Melanoma e dell’Esofago, Istituto Oncologico Veneto, IRCCS, di Padova. “Il rischio di recidiva e decesso nei pazienti affetti da melanoma con interessamento linfonodale rimane elevato. Lo studio EORTC 18071, che confrontava ipilimumab alla dose di 10 mg/kg ogni 21 giorni per 4 volte, seguito da mantenimento ogni 12 settimane per 3 anni, con placebo ha evidenziato un tempo mediano alla ricaduta nel braccio placebo di 17.1 mesi con il 65% di pazienti recidivati a 3 anni. La numerosità e la temporalità degli eventi osservati nel gruppo placebo non sono dissimili (38.9 % di RFS a 4 anni e 34.6 a 7 anni) da quelli osservati nel gruppo di controllo dello studio EORTC 18991 (interferone peghilato verso controllo). Ciò consente di paragonare, con le dovute riserve, anche i bracci di trattamento. La metanalisi di Simone Mocellin e colleghi pubblicata su JNCI nel 2010, che includeva 14 studi randomizzati con interferone per un totale di 8122 pazienti, evidenzia una riduzione del rischio di recidiva a 5 anni del 18%, senza differenze significative in rapporto a dosaggio e durata del trattamento. Stessa riduzione è riportata a 4 anni (18%, IC 95%: 0.71 – 0.96) nello studio EORTC 18991. Su queste evidenze si è basato e si basa l’uso dell’interferone nel trattamento adiuvante del melanoma”.
“Come si colloca lo studio EORTC 18071 nell’attuale panorama? – continua la dott.ssa Chiarion Sileni -. La diminuzione del rischio di recidiva a 3 anni del 25% (IC 95%: 0.65 – 0.95) è significativa e maggiore di quanto osservato nella metanalisi e negli studi più recenti. Un maggiore follow-up, considerando che nella malattia metastatica i benefici dell’ipilimumab sono più evidenti a lungo termine che sulle mediane, potrebbe incrementare il beneficio. La RFS potrebbe non essere l’end-point più vantaggioso per misurare l’efficacia dell’ipilimumab, la sopravvivenza globale, anche se condizionata dai successivi trattamenti, sembra preferibile. Un aspetto non trascurabile, in adiuvante, è la tossicità. La tossicità dell’interferone è nota, correlazione con la dose, rapida reversibilità alla sospensione (eccetto alcune tiroiditi, miastenia e vitiligine). Sappiamo anche che non incide sulla fertilità sia maschile che femminile, aspetto importante, considerata l’età dei pazienti. La tossicità registrata nello studio EORTC 18071 non è trascurabile, a parte i 5 decessi, il 45% dei pazienti ha avuto tossicità G3 o G4, con un 18% di ipofisiti. L’incidenza delle ipofisiti, maggiore di quanto osservato nella malattia metastatica, può essere legata al fatto che l’ipofisite è più tardiva delle altre tossicità e nella malattia metastatica un 25 – 30% dei pazienti muore nei primi 3 mesi”. E, conclude la dottoressa, “la dose di 3 mg/kg potrebbe essere meno tossica? È presumibile. Potrebbe essere altrettanto efficace? Non essendo ancora maturi i dati di confronto, in cieco, fra 3 mg e 10 mg nella malattia avanzata, non è possibile dirlo. Questo studio cambierà il trattamento adiuvante del melanoma? Per ora no. Lo studio ECOG E1609, che confronta interferone ad alte dosi con ipilimumab, sta ultimando il reclutamento e ci darà forse la risposta. Gli anticorpi anti PD-1, pembrolizumab e nivolumab, potrebbero rappresentare un’alternativa più vantaggiosa, perché meglio tollerati e più efficaci dell’ipilimumab nella malattia avanzata. Il nuovo studio EORTC valuterà pembrolizumab verso placebo, la scelta del placebo non è casuale e ci conferma quante incertezze e domande ci siano ancora nella terapia adiuvante del melanoma”.
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