INIBIZIONE DELLA VIA MAPK ‘UPSTREAM’: UTILIZZO DI UN INIBITORE MEK SEGUITO DA UN INIBITORE BRAF NEI PAZIENTI CON MELANOMA AVANZATO

Il melanoma con mutazione BRAF può essere trattato con successo con inibitori della chinasi BRAF e della chinasi MEK; tuttavia, la somministrazione di un inibitore di BRAF seguita da un inibitore di MEK non ha ottenuto un tasso di risposta (RR) incoraggiante. Scopo dello studio pubblicato sulla rivista European Journal of Cancer è stato valutare il tempo alla progressione (TTP) utilizzando una strategia di inibizione ‘upstream’ della via MAPK (mitogen-activated protein kinase) in pazienti con melanoma e mutazione BRAF. I pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF sono stati identificati nel ‘network’ del Dermatology Cooperative Oncology Group (DeCOG) e sono stati trattati prima con un inibitore di MEK e quindi, alla comparsa di progressione, con un inibitore selettivo di BRAF. In totale, in 23 pazienti con melanoma (6 femmine e 17 maschi di età compresa tra 47 e 80 anni) è stato analizzato retrospettivamente il TTP. Il TTP mediano totale è risultato pari a 8,9 mesi: il TTP mediano con inibitore di MEK era 4,8 mesi (range: 1,2 – 23,2) e il successivo con inibitore di BRAF era 4,5 mesi (range: 1,2 – 15,7). Con l’inibizione di MEK è stato osservato un RR più alto (39%, 9 risposte parziali e 0 risposte complete) di quanto precedentemente riportato. L’analisi dei ricercatori del DeCOG suggerisce quindi che nel melanoma con mutazione BRAF è percorribile l’inibizione inversa della via MAPK. Il TTP mediano (8,9 mesi) si avvicina a quello della promettente terapia di combinazione con inibizione di BRAF e di MEK (sopravvivenza mediana libera da progressione 9,4 mesi). La durata totale del trattamento di inibizione MAPK, che prevede prima la somministrazione di un inibitore di MEK, è simile a quella osservata con la sequenza inversa, ma il TTP si sposta a favore dell’inibitore di MEK. In conclusione, l’approccio proposto è percorribile e associato a buona tollerabilità. Questo studio clinico, dunque, apre la via a ulteriori studi prospettici per definire la schedula ottimale di trattamento di inibizione della via MAPK che dovrebbe essere accompagnata da un monitoraggio molecolare utilizzando biopsie ripetute.

Upstream mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway inhibition: MEK inhibitor followed by a BRAF inhibitor in advanced melanoma patients. European Journal of Cancer 2013 Oct 29 [Epub ahead of print]