INIBIZIONE COMBINATA DI BRAF E MEK VS SOLA INIBIZIONE BRAF NEL MELANOMA

L’inibizione combinata di BRAF e MEK, rispetto alla sola inibizione BRAF, ha mostrato di ritardare l’insorgenza della resistenza e di ridurre gli effetti tossici nei pazienti con melanoma e mutazioni BRAF V600E o V600K. In questo studio di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine, ricercatori australiani, europei (in Italia, i gruppi della Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, Istituto Oncologico Veneto, IRCCS di Padova, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e Regina Elena, Istituto Nazionale dei Tumori di Roma), russi e statunitensi hanno randomizzato 423 pazienti con melanoma non operabile in stadio IIIC o IV, con mutazione BRAF V600E o V600K, precedentemente non trattati, alla combinazione di dabrafenib (150 mg due volte al giorno per via orale) e trametinib (2 mg al giorno per via orale) oppure a dabrafenib e placebo. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso e la durata della risposta e la sicurezza. Gli autori hanno anche condotto un’analisi ad interim della sopravvivenza globale, programmata precedentemente. I risultati indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9,3 mesi nel gruppo randomizzato alla combinazione dabrafenib-trametinib e di 8,8 mesi in quello con solo dabrafenib (hazard ratio di progressione o morte nel gruppo dabrafenib-trametinib 0,75; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,57 – 0,99; p = 0,03) e il tasso di risposta globale è risultato pari al 67% nel gruppo dabrafenib-trametinib vs 51% in quello con solo dabrafenib (p = 0,002). Dopo 6 mesi, il tasso di sopravvivenza globale, nell’analisi ad interim, è risultato pari al 93% con dabrafenib-trametinib e all’85% con solo dabrafenib (hazard ratio di morte 0,63; IC 95%: 0,42 – 0,94; p = 0,02). Tuttavia, l”efficacy-stopping boundary’ non è stato superato (p a due code = 0,00028). I tassi di eventi avversi erano simili nei due gruppi, sebbene più modificazioni della dose siano state richieste nel gruppo di combinazione dabrafenib-trametinib. La percentuale di carcinoma cutaneo a cellule squamose era più bassa nel gruppo dabrafenib-trametinib che in quello con solo dabrafenib (2 vs 9%), mentre l’iperpiressia si è manifestata in più pazienti (51 vs 28%) ed era più frequentemente grave (grado 3: 6 vs 2%) nel gruppo con dabrafenib-trametinib. In conclusione, la combinazione di dabrafenib e trametinib utilizzata in questo studio ha migliorato il tasso di sopravvivenza libera da progressione, rispetto a solo dabrafenib, nei pazienti con melanoma metastatico e mutazioni BRAF V600E o V600K, precedentemente non trattati.

Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. New England Journal of Medicine 2014 Nov 13;371(20):1877