giovedì, 25 febbraio 2021
Medinews
17 Febbraio 2015

INIBITORI DI CDK 4/6 NEL TUMORE MAMMARIO DI TIPO LUMINALE

La terapia endocrina nel tumore mammario di tipo luminale con recettori per gli steroidi positivi è spesso considerata il prototipo di trattamento con target biologico e, al contrario della malattia con iper-espressione di HER2, le innovazioni che hanno come bersaglio vie molecolari sono state rare per questo sottotipo. Sebbene un’identificazione affidabile dei recettori per gli steroidi e l’introduzione di tamoxifene e degli inibitori delle aromatasi abbiano offerto importanti miglioramenti degli ‘outcome’ nelle pazienti con tumore mammario in stadio iniziale, molte di queste sviluppano recidiva, suggerendo l’instaurarsi di resistenza alla terapia endocrina. Nella malattia avanzata, la resistenza può essere osservata più chiaramente e, proseguendo con la linea terapeutica, si registrano intervalli sempre più brevi di sopravvivenza libera da progressione (PFS). Secondo alcuni ricercatori, la resistenza potrebbe essere causata dallo ‘spostamento’ della crescita tumorale estrogeno-dipendente all’attivazione di vie alternative con fattori di crescita diversi e conseguente diffusione del tumore malgrado l’assenza di estrogeni. Esempio è il disaccoppiamento dell’attività degli inibitori delle aromatasi, che offrono una PFS di soli 3 mesi nel tumore mammario HER2-positivo, di tipo luminale B metastatico. Nel tumore mammario di tipo luminale, HER2-negativo, lo spostamento del target verso altre vie di regolazione della crescita cellulare, ad esempio mTOR, ha portato a un significativo prolungamento della PFS rispetto alla sola terapia endocrina, purtroppo con un contemporaneo aumento della tossicità. Altre classi di farmaci che agiscono sulla via PI3K/AKT/mTOR sono attualmente in fase di sviluppo. Secondo gli autori dell’editoriale pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (link), i risultati dello studio PALOMA-1/TRIO-18 suggeriscono che l’inibizione della chinasi ciclino-dipendente (CDK) 4/6 potrebbe in parte rispondere a questa esigenza. Lo studio di fase II (leggi abstract) ha esaminato l’effetto dell’aggiunta di un inibitore di CDK 4/6 (palbociclib) alla terapia endocrina nel trattamento di prima linea delle pazienti con tumore mammario di tipo luminale, HER2-negativo. I risultati sono impressionanti, la PFS mediana è raddoppiata con palbociclib e letrozolo rispetto a solo letrozolo (20.2 vs 10.2 mesi; hazard ratio 0.488, IC 95%: 0.319 – 0.748; p a una coda = 0.0004). Al di là di ogni dubbio, questo è il beneficio più eclatante osservato nel tumore mammario avanzato, con dati di sopravvivenza equiparabili all’effetto di everolimus in pazienti pretrattati. Ma, ancora più importante, la tossicità è limitata e la neutropenia, senza osservare una maggiore incidenza di neutropenia febbrile, era l’evento avverso più comune di grado 3 – 4. Molti altri eventi avversi erano osservati in più del 20% delle pazienti, ma in gran parte di grado lieve o controllabili. E ancora, i ricercatori dell’Università di Vienna sottolineano che l’uso di inibitori di CDK 4/6 nel tumore mammario di tipo luminale si basa su un razionale solido: un complesso di CDK 4/6 e ciclina D1 è necessario per la fosforilazione di pRb, che a sua volta favorisce la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 a S. Nelle cellule tumorali, alterazioni genetiche possono portare alla perdita del controllo sulla progressione del ciclo cellulare, rendendo l’inibizione di CDK 4/6 un approccio biologico molto interessante. E ancora, è stata descritta un’attività di palbociclib su linee cellulari tumorali HER2-positive e di tipo luminale e una sinergia con trastuzumab o tamoxifene ed è nota un’associazione tra l’espressione di ciclina D1 e pRb e la risposta in vitro, così anche la ridotta espressione di p16 (inibitore naturale di CDK 4/6), rendendo più fondata la prospettiva di avere a disposizione marcatori predittivi affidabili. Questa speranza non è stata però confermata dai risultati dello studio PALOMA-1/TRIO-18, dato che la selezione delle pazienti secondo amplificazione di ciclina D1 o perdita di espressione di p16 non è stata associata a un miglioramento degli ‘outcome’ con palbociclib. È necessario anche ricordare che limitazioni di questo studio di fase II erano la mancanza di una valutazione radiologica centralizzata e l’assenza del ‘cieco’ nel disegno specifico e si dovranno aspettare i risultati di almeno uno degli studi di fase III con inibitori di CDK 4/6, attualmente in corso, per confermare i risultati. Malgrado queste limitazioni, gli autori concordano che l’ampio margine di miglioramento della PFS costituisce un risultato che i clinici raramente osservano, specialmente se affiancato dai limitati effetti tossici del trattamento con palbociclib. Quindi basandosi su dati sperimentali certi, pur con le dovute precauzioni, gli inibitori di CDK 4/6 sono farmaci che probabilmente continueranno a essere presenti in clinica.
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