FOLLOW-UP DI TRE ANNI IN PAZIENTI CON MELANOMA AVANZATO CHE HANNO RICEVUTO IPILIMUMAB E FOTEMUSTINA NELL’AMBITO DELLO STUDIO NIBIT-M1 DI FASE II

Nello studio di fase II NIBIT-M1, i ricercatori italiani afferenti al NIBIT (Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori) hanno riportato una promettente attività di ipilimumab in combinazione a fotemustina nei pazienti con melanoma metastatico con o senza metastasi cerebrali. Per confermare i risultati preliminari, gli autori dello studio, pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (leggi abstract), hanno esaminato l’efficacia a lungo termine di questa combinazione. Questa analisi ha registrato l’ ‘outcome’ a tre anni dei pazienti con melanoma metastatico che hanno ricevuto ipilimumab combinato a fotemustina nel trattamento di prima o seconda linea; sono state valutate la sopravvivenza globale (OS) mediana, i tassi di sopravvivenza a 3 anni, la sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata (irPFS), la PFS cerebrale e la durata della risposta immuno-correlata (irDOR) nell’intera popolazione e nei pazienti con metastasi cerebrali. I risultati clinici sono stati correlati con le cellule T CD3+CD4+ICOS+CD45RO+ o CD45RA+ circolanti, con il quoziente neutrofili/linfociti (N/L) e con lo stato di mutazione BRAF-V600 del tumore. Sono stati arruolati 86 pazienti con melanoma metastatico, comprensivi di 20 che presentavano metastasi cerebrali asintomatiche tra cui 7 pre-trattati con radioterapia. A un follow-up mediano di 39.9 mesi, la OS mediana e il tasso di sopravvivenza a 3 anni erano rispettivamente pari a 12.9 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95%: 7.1 – 18.7) e al 28.5%, nella popolazione globale dello studio, e pari a 12.7 mesi (IC 95%: 2.7 – 22.7) e al 27.8%, nei pazienti con metastasi cerebrali. Gli eventi avversi immuno-correlati a lungo termine, come rush e prurito di grado 1, si sono manifestati nel 21% dei pazienti. L’aumento assoluto delle cellule T della memoria, ma non di quelle ‘naïve’, alla settimana 12 rispetto al basale ha permesso di identificare i pazienti con migliore sopravvivenza (p = 0.002). E il quoziente N/L era correlato a una sopravvivenza significativamente migliore nei ‘time point’ iniziali, mentre lo stato BRAF non correlava con l’ ‘outcome’ clinico. In conclusione, l’analisi a lungo termine dello studio NIBIT-M1 conferma l’efficacia della combinazione di ipilimumab e fotemustina nei pazienti con melanoma metastatico, dove la fotemustina non sembra alterare l’attività immunologica di ipilimumab.
“I dati iniziali dello studio clinico di fase II NIBIT-M1 – ha commentato la dottoressa Anna Maria Di Giacomo, primo autore dello studio e Oncologo presso il reparto di Immunoterapia Oncologica dell’Ospedale Universitario di Siena, – hanno dimostrato che la combinazione di ipilimumab e fotemustina è attiva e ben tollerata come trattamento di prima e seconda linea in pazienti affetti da melanoma metastatico, senza e con metastasi cerebrali (Di Giacomo et al., Lancet Oncol 2012; 13: 879). Con particolare riferimento a quest’ultima popolazione di pazienti a prognosi decisamente peggiore, la combinazione di ipilimumab e fotemustina aveva dimostrato una iniziale efficacia, indipendentemente da un precedente trattamento per le metastasi cerebrali, supportandone ulteriormente il ruolo terapeutico. L’analisi ulteriore dello studio NIBIT-M1, condotta recentemente a 3 anni di follow-up, ha iniziato a confermare l’efficacia di questa combinazione anche a lungo termine ed anche nei pazienti con metastasi cerebrali. Peraltro, i dati generati nel corso del monitoraggio immunologico, condotto al fine di valutare l’attività immunomodulatoria di questa nuova strategia terapeutica, hanno consentito di corroborare il ruolo prognostico dei livelli circolanti di linfociti con fenotipo T CD4+ ICOS+ quale parametro farmacodinamico che correla con una migliore sopravvivenza nei pazienti trattati con ipilimumab, dimostrando, inoltre, che esso non è influenzato dal contestuale trattamento con il chemioterapico fotemustina (Di Giacomo et al., Ann Oncol 2014 Dec 23 [Epub ahead of print])”. E continua, “alla luce di questi dati e dei risultati molto promettenti ottenuti recentemente in pazienti affetti da melanoma metastatico trattati con la combinazione di ipilimumab e dell’anticorpo anti-PD-1 nivolumab, la Fondazione NIBIT ha recentemente attivato lo studio di fase III NIBIT-M2, finalizzato a valutare ulteriormente l’efficacia della combinazione di ipilimumab e fotemustina e di ipilimumab e nivolumab, rispetto alla sola fotemustina, in pazienti affetti da melanoma con metastasi cerebrali. L’importanza di questo nuovo studio – spiega la dott.ssa Di Giacomo, – attivo in 10 Centri italiani appartenenti al NIBIT, deriva dalla possibilità di valutare per la prima volta al mondo nuove combinazioni di immunoterapia in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma che, per la loro prognosi più sfavorevole, sono stati esclusi dai trial clinici fino a pochi anni orsono”.