FATTIBILITÀ E SICUREZZA CARDIACA DI TRASTUZUMAB EMTANSINA DOPO CHEMIOTERAPIA A BASE DI ANTRACICLINA NELLA TERAPIA (NEO)ADIUVANTE PER IL TUMORE MAMMARIO HER2-POSITIVO IN STADIO INIZIALE

Trastuzumab emtansina (T-DM1), un coniugato farmaco-anticorpo costituito dall’agente citotossico DM1, ligando stabile, e trastuzumab, ha dimostrato sostanziale attività nel tumore mammario HER2(human epidermal growth factor receptor 2)-positivo metastatico, stimolando l’interesse per la valutazione della fattibilità e della sicurezza cardiaca di T-DM1 nel tumore mammario in stadio iniziale. Lo studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract) è il primo ad avere testato T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario in fase precoce. In questo studio ricercatori statunitensi ed europei (in Italia, i gruppi dell’Oncologia Addarii del Policlinico Sant’Orsola-Malpighi di Bologna e dell’Ospedale San Raffaele di Milano) hanno arruolato 153 pazienti con tumore mammario HER2-positivo in stadio iniziale e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55% prima della chemioterapia, alle quali sono state somministrate le associazioni di doxorubicina e ciclofosfamide o di fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide in terapia (neo)adiuvante, seguite da T-DM1 per 4 cicli. Le pazienti hanno potuto successivamente ricevere da 3 a 4 cicli di docetaxel (opzionale) in associazione o meno a trastuzumab. T-DM1 è stato poi ripreso in combinazione con la radioterapia (opzionale; in sequenza o concomitante) per un anno (durata programmata) di terapia diretta verso HER2. Endpoint co-primari erano il tasso di eventi cardiaci pre-specificati e la sicurezza del trattamento. Dopo un follow-up mediano di 24.6 mesi non è stato riportato alcun evento cardiaco pre-specificato e nessun episodio di scompenso cardiaco congestizio. Quattro pazienti (2.7%) hanno manifestato riduzioni asintomatiche di LVEF (≥ 10 punti percentuali rispetto al valore basale con riduzione della LVEF al di sotto del 50%), con conseguente sospensione di T-DM1 in una paziente. “Sebbene le dimensioni del campione di questo studio – ha chiarito il dottor Claudio Zamagni, co-autore dello studio e Responsabile dell’Oncologia Medica Addarii, Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna – siano relativamente piccole e i dati vadano interpretati con cautela, la tossicità cardiaca è risultata in linea con quella osservata negli studi con T-DM1 in fase avanzata. Inoltre, i dati della letteratura sono concordi nell’indicare che la tossicità cardiaca da agenti anti-HER2 si presenta durante il trattamento ed è quindi assai poco probabile che l’incidenza di eventi cardiaci in questo studio possa aumentare nel proseguimento del follow-up. In generale, la tollerabilità del trattamento è stata buona”. Delle 148 pazienti che hanno ricevuto ≥ un ciclo di T-DM1, l’82.4% ha completato la durata prevista di un anno della terapia diretta verso HER2. Durante il trattamento con T-DM1, il 38.5 e il 2.7% delle pazienti ha manifestato eventi avversi rispettivamente di grado 3 e 4 e circa il 95% delle pazienti che hanno ricevuto T-DM1 in combinazione alla radioterapia ha completato ≥ 95% della dose di radiazione pianificata con un ritardo di ≤ 5 giorni. “Le tossicità di grado 3 – continua il dottor Zamagni -, osservate durante la fase di trattamento con T-DM1, sono state, in linea con le attese, la piastrinopenia (8.1%) e l’incremento delle transaminasi (7.4%); solo 4 pazienti (2.7%) hanno accusato tossicità di grado 4 (un episodio di pancitopenia con neutropenia febbrile, una piastrinopenia, una fibrillazione atriale e una ipopotassiemia). La buona tollerabilità osservata in questo studio – conclude Zamagni – è stata la base per avviare studi di fase III con T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario in fase precoce. In particolare, è attivo anche in Italia lo studio KHATERINE che, in pazienti che non hanno ottenuto una remissione completa patologica dopo chemioterapia neoadiuvante con antracicline, taxano e trastuzumab, confronta testa a testa trastuzumab e T-DM1 in fase adiuvante. È stato invece recentemente chiuso all’arruolamento lo studio KAITLIN che, in fase adiuvante, confronta la terapia con antraciline, taxani, trastuzumab e pertuzumab con chemioterapia con antracicline, seguita da T-DM1e pertuzumab.” In conclusione, il trattamento di T-DM1 per un anno dopo chemioterapia contenente antracicline è risultato fattibile e generalmente ben tollerato nelle pazienti con tumore mammario HER2-positivo in stadio iniziale, supportando l’avvio di futuri studi di fase III con T-DM1 in questo ambito.