Medinews
30 Marzo 2015

EVIDENZA E RILEVANZA CLINICA DEL ‘FLARE TUMORALE’ IN PAZIENTI CHE INTERROMPONO L’ASSUNZIONE DI INIBITORI TIROSIN-CHINASICI PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA RENALE METASTATICO

Numerosi inibitori tirosin-chinasici (TKI) e un anticorpo monoclonale che hanno come bersaglio l’asse VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare)/VEGFR (recettore di VEGF) sono stati approvati per il trattamento del carcinoma renale metastatico. Dati preclinici suggeriscono che l’interruzione della terapia con anti-VEGF può generare una riacutizzazione del tumore (‘tumor flare’, TF) ma la sua rilevanza clinica è ancora oggetto di discussione. Obiettivo di questa analisi, pubblicata sulla rivista European Urology (leggi abstract), era esaminare la manifestazione di TF e il suo ruolo prognostico dopo interruzione della terapia con TKI anti-VEGFR in pazienti con carcinoma renale metastatico. In questo studio, sono stati analizzati pazienti con carcinoma renale metastatico trattati in prima linea con sunitinib o pazopanib alle dosi standard. Per l’inclusione nello studio, erano richiesti i seguenti requisiti: interruzione del trattamento per progressione della malattia o tossicità intollerabile o risposta sostenuta, valutazione delle velocità di crescita tumorale immediatamente prima (GR1) e dopo l’interruzione (GR2) e, infine, nessun trattamento durante la valutazione di GR2. ‘Outcome’ primario era la sopravvivenza globale (OS). Il TF è stato calcolato dalla differenza tra i due valori di GR (TF = GR2 – GR1) e la regressione del rischio proporzionale di Cox è stata utilizzata per valutare il suo ruolo prognostico. I ricercatori dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif e dell’Università ‘La Sapienza’ di Roma e Università di Verona hanno analizzato 63 pazienti consecutivi, trattati per un periodo mediano di 9.3 mesi, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 11.1 mesi e una OS mediana di 41.5 mesi. Le ragioni dell’interruzione del trattamento erano risposta sostenuta (risposta parziale/stabilizzazione della malattia) nel 15.9% dei casi, tossicità nel 22.2% e progressione della malattia nel 61.9%. GR1 e GR2 mediane erano rispettivamente 0.16 cm/mese (range interquartile [IQR]: da -0.07 a +0.53) e 0.70 cm/mese (IQR: 0.21 – 1.46) (p = 0.001). Nella popolazione globale, il TF mediano era pari a 0.55 cm/mese (IQR: 0.08 – 1.22) e variava secondo il motivo dell’interruzione: 0.15 cm/mese nel caso di risposta sostenuta, 0.95 cm/mese per la tossicità e 1.66 cm/mese per la progressione. Quando TF è stato confrontato con altre variabili prognostiche, l’analisi di Cox ha confermato il suo ruolo prognostico (hazard ratio 1.11, intervallo di confidenza 95%: 1.001 – 1.225; p = 0.048). Lo studio, in conclusione, fornisce evidenza clinica che l’interruzione degli inibitori tirosin-chinasici porta a un’accelerazione della velocità di crescita tumorale e induce la riacutizzazione del tumore stesso, aspetti che possono influenzare negativamente la prognosi dei pazienti con carcinoma renale metastatico. Gli autori quindi hanno esaminato gli ‘outcome’ nei pazienti con tumori renali metastatici che avevano interrotto il trattamento con agenti anti-angiogenici, osservando che la ricrescita tumorale dopo interruzione della terapia era correlata al motivo dell’interruzione: maggiore nei pazienti che avevano interrotto il trattamento per progressione della malattia e inferiore in quelli che l’avevano sospeso per una risposta sostenuta. Inoltre i ricercatori hanno evidenziato che più elevata era velocità di crescita, più breve era la sopravvivenza e hanno concluso che l’interruzione degli agenti anti-angiogenici può causare un aumento della velocità di crescita tumorale correlata alla sopravvivenza del paziente.
“Il fenomeno del ‘flare up’ non è d’infrequente osservazione nei pazienti trattati con inibitori dell’angiogenesi specialmente se affetti da lesioni cutanee – spiega il dott. Roberto Iacovelli, primo autore dello studio, borsista all’Institut Gustave Roussy di Villejuif, nel periodo in cui è stato condotto lo studio, e attualmente oncologo presso l’Istituto Europeo di Oncologia di Milano – ed è stato ampiamente descritto in preclinica su modelli cellulari e animali, tuttavia ad oggi mancava una descrizione della sua correlazione con l’outcome clinico. In questo studio condotto all’Istituto Gustave Roussy, abbiamo raccolto i dati di pazienti affetti da carcinoma renale metastatico trattati con sunitinib e pazopanib come prima linea. L’originalità e la difficoltà è stata soprattutto quella di trovare pazienti con un periodo finestra mediano di due mesi dall’interruzione della terapia nel quale non hanno ricevuto ulteriori trattamenti fino a una successiva rivalutazione radiologica. In questo modo è stato possibile misurare il tasso di crescita tumorale immediatamente prima e dopo l’interruzione del farmaco. I risultati dello studio descrivono come il tumore incrementi il suo tasso di crescita dopo l’interruzione del farmaco indipendentemente dal motivo per il quale è stato interrotto: risposta, tossicità o progressione. Ovviamente negli ultimi due casi il tasso di crescita è stato maggiore e statisticamente significativo”. E conclude “pur trattandosi di un’esperienza retrospettiva e monocentrica, questi dati sollevano il dubbio sul fatto che l’interruzione del trattamento non può essere proposta in tutti i pazienti ma eventualmente limitata a quelli che hanno raggiunto una risposta completa o abbiano una stabilità di lunga durata. Nel caso di progressione è invece auspicabile l’inizio di una nuova linea terapeutica il prima possibile”.
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