Medinews
26 Maggio 2015

EVIDENZA ATTUALE E NUOVE PROSPETTIVE BIOLOGICHE NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI TIMICI EPITELIALI IN STADIO AVANZATO

I tumori epiteliali del timo (TET) sono tumori primitivi rari del mediastino che originano dall’epitelio del timo. Rarità e complessità di questi tumori ostacolano la ricerca delle cause e lo sviluppo delle terapie. In questo studio pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (leggi testo), i ricercatori italiani afferenti al TYME (TYmic MalignanciEs) Collaborative Group hanno riassunto le attuali conoscenze sul trattamento di questi tumori e hanno condotto una revisione completa delle aberrazioni genetiche note, associate ai TET, e lo stato odierno delle potenziali terapie biologiche. Il recettore per il fattore di crescita epidermica (EGFR), il recettore del fattore per le cellule staminali, il recettore del fattore 1 ‘insulin-like’ di crescita (IGF1R) e i fattori di crescita endoteliale vascolare (VEGF-A, VEGF-B e VEGF-2) sono tutti iperespressi nei TET. In particolare, l’iperespressione di EGFR nei TET è stata associata a uno stadio più alto, mentre l’iperespressione di IGF1R possiede un basso valore prognostico. I dati indicano che anticorpi monoclonali anti-IGF1R e gli inibitori dell’angiogenesi, dei recettori per la somatostatina, di istone deacetilasi, di mTOR (mammalian target of rapamycin) e chinasi ciclino-dipendenti possono essere attivi contro i TET. Il progredire della ricerca in questo campo potrebbe dunque portare, in futuro, a un avanzamento delle terapie target e biologiche specifiche per i tumori epiteliali del timo.
Ne abbiamo discusso più ampiamente con la dottoressa Marina Chiara Garassino, co-autore dello studio e responsabile di Oncologia Toraco-Polmonare, Dipartimento di Medicina Oncologica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale di Tumori di Milano e con la dottoressa Marianna Macerelli, oncologa presso la stessa Struttura. “I tumori epiteliali del timo (TET) sono tumori rari e come accade spesso per le patologie rare – chiarisce la dott.ssa Garassino – le evidenze scientifiche si limitano a studi retrospettivi, piccole serie prospettiche e casi aneddotici. Inoltre, la complessità biologica di questi tumori influenza da un lato la loro classificazione istologica e dall’altro la ricerca di biomarcatori prognostici/predittivi che possano guidare l’iter terapeutico”. “Ove possibile, la chirurgia rimane il gold standard per ottenere la radicalità – aggiunge la dott.ssa Marianna Macerelli – e la radioterapia permette di aumentare il controllo locale di malattia. Quando la malattia recidiva o progredisce e negli stadi avanzati il trattamento oncologico attivo rappresenta l’opzione principale. La discussione multidisciplinare dei casi controversi dovrebbe essere mandatoria”.
“Pochi i dati sulla chemioterapia adiuvante, non attualmente indicata per gli stadi I e II operati radicalmente e limitati anche i dati sul trattamento di induzione pre-chirurgia, prevalentemente con schemi a base di platino. Per gli stadi avanzati, in prima linea la mono-chemioterapia si avvale prevalentemente di tre farmaci (cisplatino, ifosfamide e pemetrexed), con risposte obiettive del 40% e sopravvivenza a 5 anni del 30 – 50%. Lo standard, ove possibile – continua la dott.ssa Garassino -, è rappresentato dalla poli-chemioterapia con combinazioni a base di platino e antracicline, tra le quali lo schema ADOC (adriamicina, cisplatino, vincristina e ciclofosfamide) o lo schema PAC (adriamicina, cisplatino, ciclofosfamide) con risposte obiettive del 50 – 90% e sopravvivenza a 5 anni da 15 a 38 mesi. Altri schemi che hanno mostrato attività/efficacia prevedono l’associazione tra cisplatino ed etoposide (schema PE dell’EORTC) con l’eventuale aggiunta all’ifosfamide (VIP) con risposte obiettive dal 32 al 50% e con una mediana di sopravvivenza di 4.3 anni. La combinazione del carboplatino (AUC 6) con il paclitaxel ha riportato modesta efficacia, principalmente per i timomi con risposte obiettive del 43% e una progressione libera di malattia di 16.7 mesi”.
“In seconda linea – prosegue la dott.ssa Macerelli -, vari agenti antiblastici sono stati testati con diversa efficacia (etoposide, ifosfamide, pemetrexed, 5-fluorouracile e analoghi, gemcitabina e paclitaxel) e uno studio ha valutato la combinazione di gemcitabina e capecitabina con risposte obiettive del 40% e una sopravvivenza a 1 e 2 anni dell’80 e 67%, rispettivamente”.
“Nell’era della medicina di precisione, la ricerca di biomarcatori predittivi di risposta ha mostrato finora dati incoraggianti, ma ancora la difficoltà di poter disegnare studi prospettici, controllati e con ampia casistica limitano l’applicabilità e la valutazione dei risultati ottenuti. Ad oggi, sappiamo – riassume la dott.ssa Garassino – che la mutazione del fattore di trascrizione GTF2I è frequente nei tumori con caratteristiche indolenti, mentre l’iperespressione dei recettori EGFR e IGF1R si associa agli stadi più avanzati (III e IV) e la perdita della ciclina CDKN2A e della CDKN1A correla con una prognosi peggiore. L’utilizzo di inibitori dell’EGFR come cetuximab, erlotinib e gefitinib, non ha mostrato risultati soddisfacenti, probabilmente per la scarsa attività legata all’iperespressione e/o amplificazione dell’EGFR, mentre rare sono le mutazioni del gene. Il fattore di crescita KIT risulta iperespresso nei carcinomi timici, così come frequenti sono le mutazioni di PDGFR, ma l’imatinib, inibitore mirato tirosin-chinasico non ha mostrato alcuna attività. Nuovi inibitori dell’IGF1R, come figitumumab e cixutumumab, hanno invece presentato modesta attività a scapito di un’elevata tossicità non ematologica (iperglicemia, aumento delle lipasi, iperuricemia, perdita di peso e dolore). Risultati interessanti derivano dagli inibitori dell’angiogenesi (sorafenib, sunitinib e motesanib), dagli analoghi della somatostina (octreotide, lanreotide e pasireotide), dagli inibitori del rimodellamento della cromatina (inibitori di HDAC, come vorinostat e belinostat), e infine dagli inibitori di TRKA e delle cicline che regolano il ciclo cellulare. Inoltre la ridotta espressione di p21 (CDKN1A) e p27 (CDKN1B) sembra correlare con una diminuita risposta alla chemioterapia”.
“La mancanza di dati forti e validati – conclude la dott.ssa Garassino – determina un’elevata disomogeneità nell’approccio terapeutico dei pazienti con TET e la rarità di questi tumori non permette rapidi avanzamenti degli studi di preclinica e di biologia molecolare. La necessità di linee guida condivise basate sull’evidenza e di numerosità campionaria tale da poter condurre studi clinici prospettici e controllati non può prescindere dalla collaborazione di più centri oncologici referenti o meno della patologia. In questa direzione, il neo-gruppo TYME (ThYmic MalygnaciEs) sta costruendo un network tipo ‘hub&spoke’ per la standardizzazione delle linee guida, per la discussione multidisciplinare dei casi via web, per la creazione di un registro italiano per i TET, per l’organizzazione di una bio-banca virtuale per la ricerca translazionale e quindi per la collaborazione internazionale al fine di ottenere evidenze e migliorare la sopravvivenza dei pazienti con TET”.
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