Tumors may evade immunosurveillance through upregulation of the indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) enzyme. Epacadostat is a potent and highly selective IDO1 enzyme inhibitor. The open-label phase I/II ECHO-202/KEYNOTE-037 trial evaluated epacadostat plus pembrolizumab, a programmed death protein 1 inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Phase I results on maximum tolerated dose, safety, tolerability, preliminary antitumor activity, and … (leggi tutto)
Tra le nuove molecole in fase di studio in combinazione con gli immune checkpoint inhibitors (ICIs) si sta valutando l’epacadostat, un inibitore orale dell’enzima IDO1 che catalizza la degradazione del triptofano in chinurenina e che risulta iperespresso dalle cellule tumorali, endoteliali e dendritiche. L’accumulo dei metaboliti del triptofano causata da IDO1 determina l’apoptosi delle cellule T effettrici e l’attivazione delle cellule immunosoppressive con conseguente disattivazione del sistema di immunosorveglianza. Epacadostat ripristina e intensifica l’attività di diverse cellule immunitarie quali le cellule dendritiche, cellule NK e i linfociti T con un potenziale effetto sinergico nei confronti degli ICIs.Questi sono i dati relativi alla fase iniziale dello studio di fase I/II in cui pazienti affetti da diversi tumori solidi hanno ricevuto dosi scalari di epacadostat associato a pembrolizumab 2 mg/kg o 200 mg ogni 3 settimane. La combinazione si è dimostrata ben tollerata con un profilo di tossicità sovrapponibile a quello del pembrolizumab in monoterapia. La dose massima tollerata di epacadostat non è stata determinata e l’associazione non ha inficiato i profili farmacocinetici di ciascun farmaco.
Sebbene l’efficacia non sia un obiettivo degli studi di fase I, i dati di attività antitumorale della porzione di fase I dello studio sono stati incoraggianti e in qualche caso duraturi con risposte indipendenti dall’espressione del PD-L1. Lo studio di fase III ECHO-301/Keynote-252 nel melanoma non ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza libera da progressione nel braccio di combinazione, ma ulteriori sperimentazioni di fase II e III con questa associazione sono in corso in diverse patologie tumorali.
