Medinews
19 Maggio 2015

ENDPOINT DI STUDI CLINICI PER L’APPROVAZIONE DI FARMACI E BIOLOGICI PER IL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE: GUIDA DELLA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION PER L’INDUSTRIA

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato lo scorso aprile (leggi testo) una guida per l’industria sul disegno degli studi clinici per l’approvazione di nuovi farmaci e biologici per il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Secondo l’American Cancer Society, nel 2013 sono stati diagnosticati negli Stati Uniti 228190 nuovi casi di tumore del polmone, che rappresenta il 14% di tutti i nuovi tumori ed è causa del 27% delle morti per cancro. Scopo di questa guida per l’industria è fornire raccomandazioni sul disegno e sugli obiettivi degli studi da utilizzare per le domande di approvazione alla FDA per l’uso di nuovi farmaci (NDA, New Drug Applications) e la licenza di biologici (BLA, Biologics License Applications) o supplementari. Questo documento, in particolare, è focalizzato sugli endpoint di efficacia di studi clinici per il trattamento del tumore al polmone e prende in considerazione quanto stabilito il 15 aprile 2003 in uno workshop pubblico e in un meeting dell’Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) della FDA il 16 dicembre 2003. Il documento non contiene, invece, discussione sugli endpoint di efficacia per valutare la prevenzione o riduzione dell’incidenza del tumore al polmone.
L’approvazione ‘regolare’ da parte della FDA si basa sulla dimostrazione di efficacia in un endpoint validato di beneficio clinico. L’approvazione ‘accelerata’ da parte della FDA può essere ottenuta con altri due tipi di endpoint: un endpoint surrogato, ragionevolmente in grado di predire il beneficio clinico, o un effetto su un endpoint clinico che si possa misurare prima di una morbilità irreversibile o della morte e che riesca ragionevolmente a predire un effetto irreversibile sulla morbilità o mortalità o un beneficio clinico.
Nel passato, i tre principali endpoint utilizzati negli studi sul tumore al polmone sono stati la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla progressione (TTP) o la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposte obiettive (ORR). Anche la riduzione dei sintomi correlati al tumore è stata utilizzata come endpoint di efficacia.
La maggioranza degli studi per l’approvazione di farmaci per il NSCLC si è basata su un miglioramento significativo della OS, vista la limitata sopravvivenza mediana (meno di un anno), che consente di condurre studi in un tempo ragionevolmente breve. La OS, inoltre, offre evidenza diretta del beneficio clinico, ma anche TTP o PFS, se l’entità del beneficio è sufficientemente rilevante dal punto di vista clinico, possono essere sufficienti a supportare l’approvazione, sempre però in relazione a tossicità del farmaco o biologico, terapie disponibili per stadio, istotipo e sottotipo genetico di NSCLC, e durata del precedente trattamento. Le risposte obiettive possono essere prese in considerazione solo in presenza di un’elevata proporzione di risposte e/o risposte particolarmente durature.
La misura degli ‘outcome’ riportati dal paziente (PRO) sui sintomi correlati al tumore può offrire evidenza diretta di beneficio del trattamento solo se valutata accuratamente e in studi randomizzati, controllati vs placebo o in doppio cieco.
Come le indicazioni emesse nel 2003, anche le attuali raccomandazioni della FDA indicano la OS come endpoint standard di beneficio clinico per stabilire l’efficacia di un trattamento in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, tuttavia, altri endpoint possono essere considerati per la decisione regolatoria di trattamento in relazione alla popolazione e al profilo rischio-beneficio del farmaco. La PFS potrebbe essere considerata un appropriato endpoint per stabilire l’efficacia di un farmaco se lo studio è disegnato per dimostrare un effetto ‘rilevante’ del trattamento, in termini di hazard ratio e differenza assoluta di PFS mediana, in associazione a un accettabile profilo rischio-beneficio. Le aziende dovrebbero però giustificare la scelta della PFS come endpoint primario di efficacia e la grandezza del suo effetto dovrebbe predire la OS o offrire un beneficio clinico, rispetto al rischio di somministrare il farmaco e a un trattamento alternativo. Le analisi di efficacia ad interim basate sulla OS sono sempre considerate appropriate, mentre per la PFS, soprattutto se condotte prima di completare l’arruolamento, devono essere scoraggiate perché non possono offrire stime accurate o riproducibili dell’effetto del trattamento a causa del follow-up inadeguato, valutazioni perse, letture non costanti tra revisori di esami radiologici e/o discordanza tra medici ricercatori ed esperti indipendenti. Analisi ad interim per rilevare effetti tossici o futilità degli endpoint di PFS o di OS possono invece essere appropriate.
Gli esperti, infine, incoraggiano lo sviluppo di strumenti ben definiti e affidabili per i PRO, che colgano i concetti essenziali del beneficio di trattamento in una data popolazione. Per meglio interpretare i PRO si dovrebbe raccogliere la documentazione su tutti i farmaci assunti dal paziente (analgesici, antidepressivi, antiemetici, antidiarroici, ecc.) perché possono confondere l’interpretazione dei dati e limitare la capacità di distinguere gli effetti del trattamento anti-tumorale da quelli della terapia concomitante. Indipendentemente dall’endpoint di efficacia scelto, il NSCLC è un tumore eterogeneo, con grande variabilità di risposta alla terapia, che dipende dai sottotipi molecolari e isto-patologici (ad es. pemetrexed, erlotinib), e quindi gli esperti della FDA raccomandano un disegno prospettico degli studi per valutare adeguatamente le differenze. Se si sceglie di intraprendere procedure diverse, la FDA mette a disposizione un team multidisciplinare, composto da esperti, anche esterni, per discutere il protocollo più indicato al fine di ottenere una valida NDA o BLA. L’approvazione alla commercializzazione non dipende solamente dal disegno degli studi clinici, ma anche dalla valutazione di tutti i risultati e dei dati degli studi. I ricercatori sono incoraggiati a contattare la FDA per valutare anticipatamente il loro programma di sviluppo.
“La possibilità che una proporzione significativa delle prossime approvazioni per i farmaci nel NSCLC avanzato ricada fuori da quanto prospettato come regola generale in questo documento dell’FDA è relativamente alta – ha commentato Massimo Di Maio, Professore Associato di Oncologia Medica, Dipartimento di Oncologia, Università degli Studi di Torino. – Nei fatti, i più recenti farmaci biologici attivi in sottopopolazioni caratterizzate per la presenza di un’alterazione molecolare sono stati approvati in assenza di studi randomizzati: è il caso di crizotinib nei tumori ALK+ (dove negli Stati Uniti, a differenza dell’Europa, il farmaco è stato approvato prima della dimostrazione di beneficio negli studi di fase III), è il caso di ceritinib per la medesima alterazione, e la stessa cosa avverrà probabilmente per altri farmaci attualmente in sviluppo. Per la maggior parte di questi farmaci, la gran parte degli argomenti discussi nel documento (relativi a sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione) si applicherà poco”.
“Le considerazioni del documento, invece – continua il professore, – rimangono cruciali per la sperimentazione dei farmaci non diretti contro ‘oncogenic drivers’ e sperimentati in una popolazione non selezionata molecolarmente, per i quali è ragionevole aspettarsi un’entità ‘moderata’ di beneficio. In questi casi, il documento ‘ripropone’ la vecchia discussione tra i puristi, sostenitori della sopravvivenza globale come unica vera dimostrazione di beneficio, e quanti invece ritengono accettabile la dimostrazione di beneficio in termini di prolungamento della PFS. Da questo punto di vista, il documento ‘sdogana’ definitamente, dal punto di vista regolatorio, la PFS, seppur con un atteggiamento salomonico: si ribadisce che la sopravvivenza globale è l’endpoint ‘standard’ di beneficio, ma poi si dice che la PFS è accettabile, in caso di vantaggio sufficientemente rilevante. Come prevedibile – conclude il prof. Di Maio, – questa rilevanza rimane un concetto ‘soggettivo’, e dipendente dal rapporto tra rischi e benefici del trattamento. Il tono del documento, peraltro, insieme con la presenza di un’ampia appendice tecnica che guida alla corretta esecuzione delle analisi di PFS, lascia prevedere che la maggior parte degli studi condotti nel NSCLC nel prossimo futuro avrà la PFS come endpoint. L’auspicio, peraltro, è che siano sempre meno le situazioni in cui la rilevanza clinica del beneficio rende accesa la discussione sulla correttezza delle scelte regolatorie”.
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